[发明专利]吲唑类激酶抑制剂及其用途

说明书

本发明涉及一种激酶抑制剂，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药。本发明还涉及包括该激酶抑制剂的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物来抑制细胞或受试者的cKIT(特别是突变型cKIT/T670I)、FLT3(包括突变型FLT3‑ITD)、PDGFRα、PDGFRβ、和/或VEGFR2激酶活性，并且/或者在受试者中预防或治疗cKIT(特别是突变型cKIT/T670I)、FLT3(包括突变型FLT3‑ITD)、PDGFRα、PDGFRβ、和/或VEGFR2活性相关病症的用途和方法。

技术领域

本申请涉及一种激酶抑制剂、以及使用这样的激酶抑制剂抑制激酶活性的方法和用途。更具体地，本发明涉及能够抑制cKIT(特别是突变型cKIT/T670I)、FLT3(包括突变型FLT3-ITD)、PDGFRα、PDGFRβ、和/或VEGFR2激酶活性的抑制剂。

背景技术

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。GIST的发病率约为1/10万～2/10万，占全部消化道肿瘤的1-3％。该病多见于中老年人，发病的中位年龄为50～65岁，40岁以前少见，但在儿童中也有报道。目前认为GIST是一种具有潜在恶性行为的肿瘤，其生物学行为难以预测。GIST可发生于消化道任何部位，最为常见的是胃(60％～70％)，其次为小肠(20％～30％)，在食管、结肠、直肠发生率不足10％，也可发生于网膜和肠系膜。

根据临床研究，胃肠间质瘤的发病机制根据其基因分子分型可分为三类：cKIT突变型(80-85％)、PDGFRα突变型(5-10％)和cKIT野生型GISTs(10％)。胃肠间质瘤的发病机制与cKIT蛋白(CD117)信号通路的激活有关。原癌基因cKIT是从猫科纤维肉瘤病毒中分离出的vKIT基因的同源物，它位于人体4号染色体(4q12-13)上，长约90kb，由21个外显子、20个内显子组成，在进化过程中高度保守。cKIT蛋白是一种位于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinase，RTK)，相对分子质量为145000，按其细胞表面抗原决定簇被命名为CD117。cKIT蛋白属于第三型RTK家族，由含有5个免疫球蛋白样结构域(D1～D5)、1个跨膜结构域以及1个含有近膜结构域(JMD)和酪氨酸激酶(TK)结构域的胞质区构成。TK结构域又分为三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)结构域(TK1)和磷酸转移酶(phosphotransferase)结构域(TK2)。配体干细胞因子SCF(stem cell factor)与胞外结构域结合形成二聚体，导致胞质区TK结构域内酪氨酸自身磷酸化，进一步引起下游各种效应的自磷酸化，完成各种信号的传递。主要的信号通路有PI3K信号通路、JAK-STAT信号通路、Ras-Erk信号通路、Src家族激酶信号通路以及PLC信号通路等，最终促进细胞的增生、分裂以及组织的生长、存活。