[发明专利]一种盐酸普拉克索的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸普拉克索的制备方法，包括以下步骤：对氨基环己醇经丙酰氯缩合保护氨基得到对丙酰基环己醇，然后经催化氧化得到对丙酰基环己酮，再经氧化溴化和Hantzsch缩合得到2‑氨基‑6‑丙酰氨基‑4，5，6，7‑四氢苯并噻唑，再经二异丁基氢化铝还原得到2‑氨基‑6‑丙氨基‑4，5，6，7‑四氢苯并噻唑，最后经L‑(+)‑酒石酸拆分和成盐得盐酸普拉克索。本发明提出的一种盐酸普拉克索的制备方法，原料廉价易得，操作方便简单，路线新颖、绿色环保，收率高，制备得到的盐酸普拉克索纯度好。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种盐酸普拉克索的制备方法。

背景技术

盐酸普拉克索是一种新一代非麦角碱多巴胺D2受体激动剂，化学名(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-丙氨基苯并噻唑二盐酸盐-水合物，于1997年被美国FDA批准上市，是目前治疗帕金森病的一线药物，2007年已商品名“森福罗”在我国上市。当年全球销售额突破10亿美金，目前专利期已过，国内各大药企竞相进行仿制，因此绿色环保、简单实用、廉价易控的工艺具有广阔的市场前景。

目前关于盐酸普拉克索的合成工艺主要包括以下几条。

合成路线一是欧洲专利EP186087报道的一条最早的合成路线，该路线以对氨基环己醇为起始原料，依次经邻苯二甲酸酐保护，重铬酸钾氧化、溴素溴代、水合肼脱保护、酒石酸拆分、正丙醛缩合、硼氢化钠还原、盐酸成盐等步骤得到盐酸普拉克索。

该路线步骤较长，使用了毒性较大的重铬酸钾、水合肼，反应收率低，成本高。显然该路线有诸多的不理想，难以实现大规模工业化的推广，但也为后来的改进提供了坚实的基础。

合成路线二，将上述保护基换成乙酰基保护，采用乙酸酐缩合，以对氨基环己醇为起始原料，经乙酸酐保护、琼斯试剂氧化，溴素溴代、硫脲环合，氢氧化钠水解、酒石酸拆分、丙酸酐缩合和硼烷还原得到普拉克索。

该路线是在路线一的基础上进行了改进，不使用水合肼，但是同样是因为路线长，收率低而难以实现大规模工业化生产。

合成路线三，世界专利WO2006117614公开了一条用丙酸酐进行保护的路线，该路线以对氨基环己醇为起始原料，依次经丙酸酐保护，琼斯试剂氧化、溴素溴化、硫脲环合、硼烷还原、酒石酸拆分得到普拉克索。

该路线为路线一的基础上进行改进的路线，虽然省去了保护和脱保护等步骤，但是使用了高污染性的琼斯试剂、高毒性和爆炸性硼烷，同时该路线的收率低，总收率仅仅8.7％，因此难以实现工业化的推广。

合成路线四，美国专利US6770761公开了一条全新的起始原料的合成路线，该路线以1，4环己二酮我其实原料，经溴素溴代，甲醇保护、硫脲环合、盐酸脱醚化、正丙胺缩合、氰基硼氢化钠还原、酒石酸拆分得到普拉克索。

该路线看起来是一条十分完美的路线，其物料廉价易得，反应收率高、但是该路线经多次重复，未能重复文献的报道，可能和底物的稳定性有关。

通过上述总数可知，目前关于盐酸普拉克索的合成路线或因为使用了环境污染性大的金属氧化剂，或使用了存在毒性大和爆炸性危险的还原试剂、或因为路线长，收率低，或因为路线难以实现重复等原因，导致盐酸普拉克索的工业化生产存在困难，因此发展原料廉价易得、绿色环保、收率高，纯度好的盐酸普拉克索合成工艺路线具有广阔的前景。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种盐酸普拉克索的制备方法，原料廉价易得，操作方便简单，路线新颖、绿色环保，收率高，制备得到的盐酸普拉克索纯度好。