[发明专利]一种野黄芩素的合成方法

说明书

本发明提供了一种野黄芩素的合成方法，解决现有技术化学合成野黄芩素的收率较低且合成过程中使用危险试剂的问题。该合成方法包括以下步骤：步骤1)采用乙酰乙酸乙酯和对甲氧基苯甲酰氯为原料合成对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯；步骤2)通过对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯与3，4，5‑三甲氧基苯酚合成得到5，6，7，4'‑四甲氧基黄酮；步骤3)由5，6，7，4'‑四甲氧基黄酮脱除甲基后得到野黄芩素粗品，步骤4)野黄芩素粗品经纯化后最终获得高含量的野黄芩素精品。

技术领域

本发明属于一种原料药物的合成方法，具体涉及一种野黄芩素的合成方法。

背景技术

野黄芩素(scutellarein，化学名为5，6，7，4'-四羟基黄酮)是中药灯盏花中主要活性成分灯盏乙素的苷元，野黄芩素结构式如下：

其具有扩张血管、降低血液粘度、减少血小板计数和抑制血小板凝集等作用，低毒高效，临床上主要用于治疗脑栓塞、脑梗、冠心病、心绞痛和中风后瘫痪等心脑血管疾病，因此受到了国内外药学工作者的重视。

野黄芩素的药源主要是从野生或者人工栽培的灯盏花中提取分离得到的。但是，野黄芩素在原药材中的含量很低，提取工艺也比较繁琐。目前，野黄芩素的制备方法有生物方法和化学方法；生物方法主要包括组织培养和酶法催化转化；化学方法主要有化学转化和化学合成。具体如下：

生物方法

从黄芩和灯盏花幼苗的子叶、叶柄和根部取材培养得到三者的愈伤组织，用高效液相色谱法测定其中灯盏乙素含量为4.6％、6.2％和0.38％；野黄芩素为0.8％、0.36％和0.17％，产率较低。

化学转化

使用高速逆流色谱法，经过两个步骤从灯盏花中提取分离出野黄芩素，也有报道通过超声提取法、超临界萃取法成功从灯盏花中分离得到高纯野黄芩素。但上述三种方法对实验条件、仪器要求较高，但产率又低，实用意义较小。

化学合成

关于合成野黄芩素的报道较少，有学者在合成灯盏乙素–7–O–型葡萄糖酸的过程中以2–乙酰基–3，4，5–三甲氧基苯酚为原料经三步反应合成了野黄芩素，但反应收率较低，且用到三氟化硼乙醚危险性较高的试剂，不宜推广，该合成方法的反应机理如下：

发明内容

本发明的目的在于解决现有化学合成野黄芩素技术存在收率较低，且合成过程中使用危险试剂的不足之处，而提供了一种野黄芩素的合成方法。

为实现上述目的，本发明所提供的技术解决方案如下：

本发明通过采用3，4，5-三甲氧基苯酚和对甲氧基苯甲酰氯为原料经过三步工艺得到野黄芩素，反应机理如下：

一种野黄芩素的合成方法，其特殊之处在于，包括以下步骤：

步骤1)对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯的合成

将乙酰乙酸乙酯中加入水中，冷却至0℃～5℃，加入质量浓度为30％的氢氧化钠溶液，调节溶液pH至10～11；然后，同时滴加质量浓度为30％的氢氧化钠溶液和对甲氧基苯甲酰氯，保持反应温度不超过10℃，滴加完毕后升温至20℃～25℃，保温反应5小时；再加入氯化铵淬灭反应，继续搅拌20小时，最后加入水搅拌，静置、分层、收集下层并干燥，得对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯；

步骤2)5，6，7，4’-四甲氧基黄酮的合成

将步骤1)所得的对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯与3，4，5-三甲氧基苯酚在0.08MPa-0.09MPa负压下，升温至140℃～160℃反应12小时，反应完成后冷却至80±5℃；加入乙醇搅拌，静置冷却至室温，抽滤得5，6，7，4'-四甲氧基黄酮；