[发明专利]一种提高难溶性药物口服吸收的靶向小肠转运体的聚合物胶束组合物

说明书

本发明属于药物制剂领域，涉及一种提高难溶性药物口服吸收的聚合物胶束组合物。该组合物由难溶性药物、两亲性聚合物和连接小肠上皮细胞表达的转运体的底物的两亲性聚合物构成的胶束以及任选的可药用辅料组成。经实验证明，本发明组合物可明显提高难溶性药物的口服吸收，为难溶性药物的口服提供了一种新型的制剂策略。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种提高难溶性药物口服吸收的靶向小肠转运体的聚合物胶束组合物，该组合物也可用于注射给药。

背景技术

口服具有简单、方便、经济、患者顺应性好等优点，是最为广泛的给药方式，尤其对于慢性病的治疗。而对于BCS II、IV类药物，由于其水溶性差和/或渗透性差，难以透过胃肠道上皮细胞，口服生物利用度较低，只能以增大剂量提高疗效为代价，这会引起毒副作用的增加和用药成本的上升。因此，提高难溶性药物的口服吸收是药剂学领域的研究热点和难点。

近年来，随着纳米技术的发展，纳米载体(聚合物胶束、纳米粒、微乳等)广泛应用于难溶性药物的口服递送。聚合物胶束是由两亲性分子在水溶液中自组装形成的具有核-壳结构的纳米载体，其作为口服药物递送系统，有如下优势：(1)疏水链段构成的疏水内核可以包载难溶性药物，提高其溶解度和渗透性；亲水链段构成的亲水外壳可以保护药物免受降解，提高其胃肠道稳定性。(2)粒径约为几十纳米，胶束在吸收入血之后，因其柔韧性的亲水性外壳，大大降低被网状内皮系统识别和摄取的机会，从而延长体内作用时间，并通过高渗透性和滞留性效应在炎症或肿瘤组织脉管部位蓄积实现被动靶向。(3)高度的热力学稳定性和动力学稳定性使聚合物胶束的结构在临界胶束浓度(CMC)以下时不易被破坏，即具有很高的抗稀释能力。(4)载体材料来源丰富，制备工艺简单。(5)胶束表面易于进行化学修饰(如连接抗体、配体、转运体底物等)，通过与特定组织和细胞表面特异性表达的抗原、受体、转运体等相互作用，实现聚合物胶束的靶向给药，进一步提高药物的递送效率和治疗指数。因此，聚合物胶束由于其优良的性质和作为口服给药载体的潜力而备受关注。

对于口服递送的药物，必须经过胃肠道上皮进入体循环，故而胃肠道是难溶性药物口服吸收的主要屏障。虽然聚合物胶束可通过改善药物的溶解度和增强药物的膜渗透性或通过抑制肠粘膜中的药物外排转运蛋白来提高药物的吸收，但其效果仍不尽如人意。究其可能的原因是：虽然聚合物胶束成千上万倍提高了难溶性药物的溶解度，但药物的跨膜转运效能却只提高了几倍至十几倍。因此，如何针对小肠上皮的特点，进一步有效提高聚合物胶束的跨膜转运效能，进而大幅提高难溶性药物的口服吸收是当前亟待解决的重大难题，值得深入探索和探究。

近年来,随着分子生物学技术的发展,肠道药物转运体的研究取得了飞速进步,人们认识到了药物在肠道的吸收不只是经过简单的被动扩散,有些药物还通过肠道上皮细胞黏膜上的药物转运体来实现。肠道药物转运体按其功能分为两大类。第一类是具有外排作用而降低药物生物利用度的外排转运体，包括多药耐药蛋白(MDR)、多药耐药相关蛋白(MRPs)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)等，其中MDR1称为P-糖蛋白(P-gp)；第二类是具有摄取作用而促进药物吸收的摄取转运体，如寡肽转运体(PEPT1)、葡萄糖转运体(GLUT)、有机阳离子转运体(OCT)、新型有机阳离子转运体(OCTN)、有机阴离子转运体(OATP)、单羧酸转运体(MCT)、胆酸转运体(ASBT)和氨基酸转运体(LAT)等。在药物研究和新药研发过程中，肠道转运体已成为改善药物口服吸收和提高生物利用度的靶点。尽管基于转运体底物对药物进行修饰的前药策略展现出良好的前景，但对于大多数药物来说，由于其本身结构的限制，结构修饰还是具有较大的局限性。现有技术中未见有关转运体底物修饰的纳米载体用于口服的研究报道。

因此，研制一种提高难溶药物的溶解度、增强小肠上皮细胞的摄取和跨膜转运，以促进难溶药物的口服吸收的新型聚合物胶束纳米载体，有着广阔的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于克服常规纳米载体透膜性的不足以及难溶性药物吸收不高的问题。