[发明专利]一种白细胞膜修饰的紫杉醇靶向缓释脂质体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种白细胞膜修饰的紫杉醇靶向缓释脂质体及其制备方法，属于药物控制释放和生物材料技术领域。所述紫杉醇靶向缓释脂质体包括由紫杉醇、星型胆酸功能化聚乳酸、大豆磷脂、胆固醇所构成的载药缓释脂质体及修饰其表面的白细胞膜。本发明将生物相容性优越的星型胆酸功能化聚乳酸引入到紫杉醇缓释脂质体中，并用白细胞膜进行表面修饰，制得的紫杉醇靶向缓释脂质体克服了当前杉紫醇注射液中的表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油所带来的毒副作用，具有缓释效果优越、肿瘤靶向性较好、体内半衰期长、稳定性高、生物相容性好等优点。

技术领域

本发明属于药物控制释放和生物材料技术领域，具体涉及一种白细胞膜修饰的紫杉醇靶向缓释脂质体及其制备方法。

背景技术

紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物中提取得到的二萜类化合物，具有独特的抗肿瘤作用，它与微管蛋白结合后能形成稳定的微管束，抑制癌细胞的复制，从而阻止癌细胞增殖，属于广谱、高效的抗癌药物，主要用于卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、肺癌、大肠癌、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤等癌症的治疗。

然而，由于紫杉醇特殊的理化性质和药理作用，临床使用中还存在疗效不理想、毒副作用明显的缺点，主要问题体现在：①在水中溶解性差，市售的紫杉醇注射剂加入了表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯蓖麻油在体内的降解产物易引起严重的过敏反应、神经毒性、肾毒性等不良反应，为了克服过敏反应，用药前需给予地塞米松作为预防用药；②紫杉醇作为一种细胞周期特异性的药物，体内低剂量持续给药较一次性冲击给药的抑瘤效果更为明显，理应制备成缓释制剂，而目前市售的紫杉醇注射剂均为非缓释制剂，影响疗效的发挥；③靶向制剂可以最大限度将药物分布到靶器官，达到最佳疗效，而对其它正常组织器官无作用，从而达到高效低毒的治疗效果，尤其适用于抗癌药物，而目前市售的紫杉醇注射液均为非靶向制剂，影响了其在临床上的应用。

因此，寻找以提高水溶性、延缓药物释放、增加靶向作用为目的新制型成为紫杉醇药物研究的热点，如将紫杉醇制备成脂质体、纳米粒、乳剂、包合物、前体药物、胶束等新剂型，其中脂质体因其具有优良的生物相容性、简单的制备工艺、可同时载入亲水性和疏水性药物等优点而广泛地被应用于紫杉醇载体，但是这些脂质体依然存在一些缺点和亟需解决的问题：①传统未经修饰的普通脂质体易受血液的各种蛋白和酶的破坏，如高密度脂蛋白是破坏脂质体的主要成分，载脂蛋白易从高密度脂蛋白上脱落并与脂质体中的磷脂结合，易发生与磷脂的互换，导致脂质体膜形成孔洞而泄漏药物；血清白蛋白与脂质体磷脂结合形成的复合物会引起脂质体稳定性的降低；脂质体在血液中会激活补体系统，形成破坏膜的复合体，导致脂质体膜出现亲水性通道，引起药物渗漏，水和电解质大量进入，甚至会导致脂质体的裂解；血液中的磷脂酶可水解脂质体中的磷脂，导致脂质体的破坏(该反应强弱由磷脂结构决定)；②脂质体进入血液循环系统后，未经修饰的脂质体大部分运转至肝脏和脾脏等单核吞噬细胞系统丰富的部位，少量被肺、骨髓及肾摄取，肝细胞膜受体对直接暴露于表面的磷脂负电基进行识别，因而被肝细胞吞噬，导致普通脂质体在体循环中过短的滞留时间；③未经修饰的传统脂质体因磷脂的易被破坏性而导致缓释效果不够理想，临床疗效受到影响；④未经修饰的传统脂质体，靶向性不够理想，毒副作用大，严重影响了其在临床上的应用。

因此，研制一种缓释效果优越、稳定性高、靶向性良好、规避体内各种因子破坏的紫杉醇靶向缓释脂质体具有重要的临床意义。

发明内容

本发明旨在克服上述现有技术中的缺陷，提供一种白细胞膜修饰的紫杉醇靶向缓释脂质体，具有靶向作用并能够在体内缓慢释放药物的优点，从而延长药物半衰期、减少服药次数、提高疗效、降低毒副作用。

本发明所提供的一种白细胞膜修饰的紫杉醇靶向缓释脂质体，包括由紫杉醇、星型胆酸功能化聚乳酸、大豆磷脂、胆固醇所构成的载药缓释脂质体及在其表面修饰的白细胞膜，具体质量百分比为：紫杉醇5-10％、大豆磷脂50-70％、胆固醇15-25％、星型胆酸功能化聚乳酸6-12％、白细胞膜2-6％。

本发明进一步提供一种白细胞膜修饰的紫杉醇靶向缓释脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：