[发明专利]氟比洛芬酯注射剂及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及氟比洛芬酯注射剂及其制备方法和用途，本发明的氟比洛芬酯注射剂的特征在于，所述注射剂的单位剂量为100‑200mg，pH值为5.0‑6.8，平均粒径为150‑250nm，90％粒径累积值为250‑350nm，其包含氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂、等渗调节剂、pH调节剂和稳定剂。

技术领域

本申请涉及药物制剂领域，具体涉及氟比洛芬酯注射剂及其制备方法和用途。

背景技术

氟比洛芬酯，其化学名(±)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，是一种非甾体镇痛前药，其活性成分氟比洛芬是一种环氧合酶(COX)抑制剂。

氟比洛芬口服容易引起胃肠道紊乱，给提高药物剂量以获取满意疗效造成困难。此外，在很多患者的治疗中，部分患者无法口服药物，常需要非口服途径给药，尤其是经静脉给予非甾体镇痛药。

目前，已有以脂微球为载体制成的用于术后及癌症镇痛的氟比洛芬酯注射剂，注射给药后，氟比洛芬酯从脂微球中释放出来，在羧基酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，通过氟比洛芬非选择性地抑制COX活性来阻止前列腺素的生物合成，从而起到镇痛作用。

因此，仍需要一种性能更优的新的氟比洛芬酯注射剂，以解决现有制剂中存在的一个或多个问题。

发明内容

现有的氟比洛芬酯注射剂中氟比洛芬酯的量仅为50mg/支，临床使用时常常需要多支合并以满足更高剂量的镇痛需求，给临床带来了极大的不便。

本发明人发现，现有的氟比洛芬酯脂微球注射剂存在以下几点不足：

1)当多支反复配液时增加了药物被污染的风险，影响药物的安全性；

2)多支反复配液过程繁琐，容易产生较大的定量误差，影响药物的疗效和安全性；

3)多支合并使用，操作繁琐；

4)由于多支小剂量制剂总共比高剂量制剂需要更多的内、外包材，给运输和存储带来不便，且带来不必要的浪费；和/或

5)多支制剂合并入镇痛泵以满足高剂量的自控镇痛需求——如按照中华医学会《成人术后疼痛处理专家共识》推荐的自控镇痛方式为100-200mg/天——时，由于现有制剂是含有大豆油、卵磷脂等富含营养成分的脂微球注射剂，采用安瓿瓶作为内包材，产品要求无菌、无热原，当安瓿瓶开封后，富含营养成分的脂微球很容易被空气中的微生物等污染，因而导致现有制剂在镇痛泵中的生物稳定性差，易滋生微生物，存在较大的安全隐患。

此外，对于现有技术的以脂微球为载体的注射剂而言，由于脂微球本身的热穿透性较差，同时受粒径分布及包材的影响，其在高温灭菌过程容易出现破乳、分层及原辅料的降解等现象，影响产品的安全性和有效性。现有技术采用旋转水浴灭菌的方式对于解决小规格制剂灭菌过程受热不均匀的问题较为有效，但随着装量规格的变大，受热不均匀的问题越发严重，从而阻扰了大规格制剂的上市使用。

本发明的目的是解决现有技术的不足，提供氟比洛芬酯注射剂及其制备方法和用途。

本发明提供了氟比洛芬酯注射剂，其特征在于，所述氟比洛芬酯的量为100-200mg，所述注射剂的pH值为5.0-6.8，平均粒径为150-250nm，90％粒径累积值为250-350nm，其包含氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂、等渗调节剂、pH调节剂和稳定剂。

本发明还提供了氟比洛芬酯注射剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂在60～80℃剪切混合以形成均一油相；

(2)将水和等渗调节剂混合以形成均一水相，并预热至60～80℃；

(3)将所述油相加入至所述水相中，形成初乳，加入稳定剂，并调节pH值为6.5-7.0；