[发明专利]脂质体包裹有机金属骨架纳米递药系统的制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种脂质体包裹有机金属骨架纳米递药系统的制备方法及应用，其中有机金属框架为铁化合物与有机配体制备的MOF‑Fe，其形态为八面体，具有过氧化物模拟酶催化活性。PEG修饰的脂质体包裹可提高其水溶性，将pH4.0的二氯乙酸溶液载入脂质体为MOF‑Fe提供酸性的催化反应条件，最终形成脂质体包裹有机金属骨架纳米递药系统。该递药系统具有以下特征：粒径约150nm、呈球形、稳定性好、催化活性高、释放缓慢、与H₂O₂反应持续产生羟基自由基和超氧阴离子等特点。增加肿瘤细胞内部氧化应激水平，诱导肿瘤细胞凋亡，并对肿瘤组织产生显著的抑制作用。因此为肿瘤非化疗药物治疗以及肿瘤多药耐药等抗肿瘤治疗提供新的方案。

技术领域

本发明涉化学合成及纳米制剂技术领域，具体地说是一种脂质体包裹有机金属骨架纳米递药系统的制备方法及应用。

背景技术

肿瘤细胞具有无限生长、增殖、新生血管及侵润和转移的能力，这与H₂O₂的产生密切相关。肿瘤细胞通过葡萄糖代谢产生过多的H₂O₂，并受到细胞、细胞因子和生长因子等多种刺激的严格调节。H₂O₂主要由线粒体产生，作为非极性分子，H₂O₂能够自由通过细胞膜和核膜，激活不同的信号通路，对肿瘤细胞的增殖、分化、迁移或凋亡有着特殊的作用。肿瘤细胞对H₂O₂有较强的依赖性，也对其变化非常敏感，H₂O₂含量过高或过低都会造成肿瘤细胞的凋亡。

有研究表明，升高细胞内H₂O₂清除酶如过氧化氢酶或谷胱苷肽过氧化物酶的含量可以逆转肿瘤细胞的恶性表型。但天然过氧化物酶有其自身的缺点如：稳定性差，易失活，易变性，此外天然酶制备、纯化、储存成本高等。然而性质稳定，可重复利用，制备简单，成本低的纳米材料，作为过氧化物模拟酶应运而生，其中有机金属框架(MOFs)材料展现出良好的过氧化物模拟酶活性。MOFs是一类基于金属离子或金属簇和有机配体形成的固体多孔材料。MOFs自身具有大的比表面积，高度有序的空隙率和可调的孔径，明确的结构等特征，这些赋予材料具有装载和释放不同药物的能力。过去几十年，MOFs被广泛用于催化、分离、气体储存、化学传感、生物医学成像和药物递送等方面。近期MOFs作为过氧化物模拟酶的研究不断深入，在不同应用领域引起人们广范的关注。研究发现通过三价铁形成的MOF-Fe(III)，在一定pH范围内具有类似天然辣根过氧化物酶的内在模拟过氧化物酶活性。在双氧水存在的条件下能催化TMB为蓝色氧化物，并成功用于葡萄糖检测，及抗坏血酸，硫醇化合物的检测等。MOF-Fe中的金属铁离子与细胞中的H₂O₂发生芬顿反应，将双氧水转变成强氧化性的羟基自由基跟超氧阴离子，增加肿瘤细胞内部氧化应激水平。而增加的活性氧(ROS)能够引起DNA碱基破坏和大量的DNA单链断裂(SSB)并导致细胞程序性死亡。

发明内容

本发明的目的在于提供一种脂质体包裹有机金属骨架的纳米递药系统，所述纳米递药系统由脂质体包裹有机金属骨架(MOFs)构成，其中金属骨架为铁化合物与有机配体制备的MOF-Fe。

所述有机金属骨架中的金属为铁化合物，为FeCl₂·4H₂O、Fe₂(SO₄)₃、FeSO₄·7H₂O、C₄H₆FeO₄、FeCl₃·6H₂O、Fe₂O₃、FeS等中的一种，但不限于举例范围。

所述有机金属骨架为铁化合物与有机配体制备的MOF-Fe；其中有机配体结构式为：