[发明专利]一种5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种5‑甲酰基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：(1)2‑甲氧基苯甲酸甲脂的制备；(2)5‑甲酰基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯的制备。采用先用成酯后，再用乌洛托品上醛基的方法可以将总收率提高到90％左右，极大的提高了原料的利用率，成本低，操作简便，容易工业化。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法。

背景技术

新类型获美国FDA批准治疗腹泻肠易激综合征(IBS-D)。Viberzi其中含一种新活性成分，是与食物口服给药每天2次。Viberzi激活在神经系统中受体可减少肠道收缩。Viberzi旨在治疗成人IBS-D

一种5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯是制备的关键中间体，目前的现有技术中，如WO2014/202580,2014,A1中介绍了Viberzi(eluxadoline)关于5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，采用了先上醛基再成酯的方法，第一步收率只有16％，两步的收率不足10％，收率极低。

发明内容

本发明提供了一种5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，以解决5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯收率偏低的问题。

本发明提供的5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：

(1)2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备，反应式如下：

(2)5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备，反应式如下：

可选地，5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法包括以下步骤：

(1)向反应瓶中加入水杨酸、有机碱或无机碱、溶剂，升温至50-60℃，滴加硫酸二甲酯或碘甲烷，反应10-55小时，反应完毕，蒸除60％的溶剂,降温至20℃，加入水，过滤，滤液以DCM萃取，浓缩，得2-甲氧基苯甲酸甲酯；

(2)将2-甲氧基苯甲酸甲酯，甲基磺酸，降温至0-10℃，加入乌洛托品，升温至90℃，反应10-20小时，反应完毕，降温至室温，将水加入反应瓶中,用氢氧化钠溶液调节pH＝6-7，过滤，滤饼用水淋洗，干燥得5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯；

其中，所述溶剂包括丙酮、乙腈、1,4-二氧六环或四氢呋喃；所述无机碱包括硫酸钾、碳酸钠或碳酸铯；所述有机碱包括三乙胺、DBU或DIPEA。

可选地，5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法包括以下步骤：

(1)向反应瓶中加入水杨酸、有机碱或无机碱、溶剂，升温至50-60℃，滴加硫酸二甲酯或碘甲烷，反应1-5小时，补加所述有机碱或无机碱，硫酸二甲酯或碘甲烷，反应12-48小时，反应完毕，蒸除60％的溶剂,降温至20℃，加入水，过滤，滤液以DCM萃取，浓缩，得2-甲氧基苯甲酸甲酯；

(2)将2-甲氧基苯甲酸甲酯和甲基磺酸混合，降温至0-10℃，加入乌洛托品，升温至90℃，反应10-20小时，反应完毕，降温至室温，将水加入反应瓶中,用氢氧化钠溶液调节pH＝6-7，过滤，滤饼用水淋洗，干燥得5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯；

其中，所述溶剂包括丙酮、乙腈、1,4-二氧六环或四氢呋喃；所述无机碱包括碳酸钠或碳酸铯；所述有机碱包括三乙胺、DBU或DIPEA。

可选地，5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法包括以下步骤：

步骤(1)中，所述水杨酸与所述溶剂的质量体积比为1：(2-10)，所述水杨酸与所述无机碱或有机碱的质量比为1：(2-5)；所述水杨酸与所述硫酸二甲酯或碘甲烷的质量比为1：(2-5)；