[发明专利]一种依鲁替尼和糖精的共无定型物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种依鲁替尼和糖精的共无定型物及其制备方法。所述的共无定型为依鲁替尼和糖精形成的共无定型，制备方法为：将依鲁替尼和糖精原料加入到适量的溶剂中，使其呈澄清透明溶液，并在一定条件下快速旋蒸除去溶剂，干燥即得；也可将依鲁替尼和糖精原料溶解在合适的溶剂中通过冷冻干燥的方法获得。本发明提供的新的依鲁替尼糖精共无定型，相对于原研的药用晶型A，在不同的pH条件下，溶解度提高2～6倍，且稳定性好，安全低毒，制备工艺简单，条件易控制，收率高，几乎没有损失，具有开发成制剂的潜力。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，涉及到原料药的制备，具体涉及一种抗肿瘤药物依鲁替尼和糖精的共无定型物及其制备方法。

背景技术

依鲁替尼(Ibrutinib)，化学名为1-((3R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮，商品名为Imbruvica，化学结构式如下所示:

依鲁替尼是由Johnson Johnson公司和Pharmacyclics公司合作研发的靶向抗癌药物，是一种小分子布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂，适用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。该药于2013年11月13日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。

在原研公司申请的国际专利WO2013/184572A1中，公开了依鲁替尼的六种晶型，其中有三种无水合物，分别为晶型A、晶型B和晶型C，另外有三种溶剂化物，分别为甲基异丁酮溶剂化物晶型D、甲苯溶剂化物晶型E和甲醇溶剂化物晶型F。晶型A是目前依鲁替尼的药用晶型，在pH＝8.0时溶解度为13.0μg/mL，存在溶解度差的问题。晶型B在pH＝7.42时溶解度仅为9.6μg/mL，同样存在溶解度差的问题。晶型C的稳定性和溶解性数据该专利中并未提及。在三种溶剂化物中，未见溶解度性质的报道，且无论是甲基异丁酮、甲苯还是甲醇均具有毒性，不适于用作药用晶型。

期刊文献(Cryst.Growth Des.,2018,18:1315-1326.)报道了依鲁替尼晶型A、晶型B和晶型C三种无水合物以及制备方法。晶型A通过向依鲁替尼的甲醇溶液中缓慢加入水作为抗溶剂制备；晶型B通过向依鲁替尼的甲醇溶液中快速加入水作为抗溶剂制备；晶型C通过依鲁替尼的甲醇溶液降温重结晶制备。晶型B和晶型C的溶出速率约为晶型A的3倍左右。

Sandoz公司申请的专利WO2016/207172A1报道了通过向依鲁替尼盐酸盐的有机溶液中加入碱游离得到依鲁替尼无定型的制备方法；Dr.Reddy's Laboratories公司申请的专利WO2016/088074A1和Olon S.P.A.公司申请的专利WO2017/085628A1中报道了通过旋转蒸发法和抗溶剂法制备依鲁替尼无定型；但都没有报道其溶解度和稳定性数据。

Ratiopharm公司申请的专利WO2016/156127A1中公开了依鲁替尼与苯甲酸、富马酸和琥珀酸的共晶形式及其制备方法。通过将依鲁替尼和共晶试剂在溶剂中加热溶解后降温析晶制备共晶，这些共晶具有较好的稳定性，但未见其溶解度数据的相关报道。

Pharmacyclics公司申请的专利WO2016/160604A1中公开了依鲁替尼与多种羧酸和酰胺形成的共晶形式，制备方法为溶剂法和研磨法。苯甲酸、琥珀酸和水杨酸与依鲁替尼形成共晶的溶解度，相对于依鲁替尼药用晶型A，依鲁替尼琥珀酸共晶的溶解度提高了2倍左右，而依鲁替尼水杨酸共晶的溶解度仅为晶型A的1/5，都不具备明显优势。