[发明专利]TFPI抑制剂及其使用方法

权利要求书

1.一种肽复合物，包括第一肽和第二肽，其中所述肽复合物包括30-60个氨基酸，并结合至少两个不同的TFPI表位，并抑制两种或多种TFPI功能。

2.一种肽复合物，包括第一肽和第二肽，其中

(a)所述第一肽包括式(XIII)结构：

X6001-X6002-X6003-X6004-X6005-X6006-X60007-X6008-X6009-X6010-X6011-X6012-X6013-X6014-X6015-X6016-X6017-X6018-X6019-X6020(XIII)(SEQ ID NO：3153)；

其中X6001是选自由以下组成的组的氨基酸：F、L、M、Y、1Ni、Thi、Bta、Dopa、Bhf、C、D、G、H、I、K、N、Nmf、Q、R、T、V和W；

其中X6002是选自由以下组成的组的氨基酸：Q、G和K；

其中X6003是选自由以下组成的组的氨基酸：C、D、E、M、Q、R、S、T、Ede(O)、Cmc、A、Aib、Bhs、F、G、H、I、K、L、N、P、V、W和Y；

其中X6004是选自由以下组成的组的氨基酸：Aib、E、G、I、K、L、M、P、R、W、Y、A、Bhk、C、D、F、H、k、N、Nmk、Q、S、T和V；

其中X6005是选自由以下组成的组的氨基酸：a、A、Aib、C、D、d、E、G、H、K、k、M、N、Nmg、p、Q、R、N丙基G、aze、pip、tic、oic、hyp、nma、Ncg、Abg、Apg、thz、dtc、Bal、F、L、S、T、V、W和Y；

其中X6006是选自由以下组成的组的氨基酸：A、C、C(NEM)、D、E、G、H、K、M、N、Q、R、S、V、Cit、C(Acm)、Nle、I、Ede(O)、Cmc、Ecl、Eea、Eec、Eef、Nif、Eew、Aib、Btq、F、I、L、T、W和Y；

其中X6007是选自由以下组成的组的氨基酸：I、V、T、Chg、Phg、Tle、A、F、G、I、K、L、Nmv、P、Q、S、W和Y；

其中X6008是选自由以下组成的组的氨基酸：F、H、1Ni、2Ni、Pmy、Y和W；

其中X6009是选自由以下组成的组的氨基酸：Aib、V、Chg、Phg、Abu、Cpg、Tle、L-2-氨基-4,4,4-三氟丁酸、A、f、I、K、S、T和V；

其中X6010是选自由以下组成的组的氨基酸：A、C、D、d、E、F、H、K、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、Nmd、C(NEM)、Aib、G、I、L和Nmf；

其中X6011是选自由以下组成的组的氨基酸：A、a、G、p、Sar、c、hcy、Aib、C、K、G和Nmg；

其中X6012是选自由以下组成的组的氨基酸：Y、Tym、Pty、Dopa和Pmy；

其中X6013是选自由以下组成的组的氨基酸：Aib、C、F、1Ni、Thi、Bta、A、E、G、H、K、L、M、Q、R、W和Y；

其中X6014是选自由以下组成的组的氨基酸：A、Aib、C、C(NEM)、D、E、K、L、M、N、Q、R、T、V、Hcy、Bhe、F、G、H、I、P、S、W和Y；

其中X6015是选自由以下组成的组的氨基酸：R、(ω-甲基)-R、D、E和K；

其中X6016是选自由以下组成的组的氨基酸：L、Hcy、Hle和Aml；

其中X6017是选自由以下组成的组的氨基酸：A、a、Aib、C、c、Cha、Dab、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、Nle、Nva、Opa、Orn、R、S、Deg、Ebc、Eca、Egz、Aic、Apc、Egt、(ω-甲基)-R、Bhr、Cit、D、Dap、E、F、G、N、Q、T、V、W和Y；

其中X6018是选自由以下组成的组的氨基酸：A、Aib、Hcy、hcy、C、c、L、Nle、M、N、R、Bal、D、E、F、G、H、I、K、Q、S、T、V、W和Y；

其中X6019是选自由以下组成的组的氨基酸：K、R、Har、Bhk和V；和

其中X6020是选自由以下组成的组的氨基酸：K、L、Hcy、Aml、Aib、Bhl、C、F、G、H、I、Nml、Q、R、S、T、V、W和Y

和

(b)所述第二肽包括式(XIV)结构：

X7001-X7002-X7003-X7004-X7005-X7006-[X7007-X7008-X7009-X7010-X7011-X7012-X7013-X7014-X7015-X7016-X7017-X7018]-X7019-X7020-X7021-X7022-X7023(XIV)(SEQID NO：3154)，

其中X7001存在或不存在，在X7001存在的情况下，X7001是选自由以下组成的组的氨基酸：A、C、C(NEM)、D、E、F、G、H、I、K、L、P、R、S、T、V和W；

其中X7002存在或不存在，在X7002存在的情况下，X7002是选自由以下组成的组的氨基酸：A、C、C(NEM)、D、E、F、G、H、I、K、L、M、P、Q、R、S、T、V、W和Y；

其中X7003是选自由以下组成的组的氨基酸：A、F、I、K、L、R、S、T、V、W和Y；

其中X7004是选自由以下组成的组的氨基酸：A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V和W；

其中X7005是R或W；

其中X7006是选自由以下组成的组的氨基酸：F、H、I、K、L、R、V和W；

其中X7007是选自由Orn、homoK、C、Hcy、Dap和K组成的组，优选选自由C和Hcy组成的组的氨基酸；

其中X7008是选自由以下组成的组的氨基酸：A、G、R、S和T；

其中X7009是选自由以下组成的组的氨基酸：a、A、I、K、L、M、m、Moo、Nle、p、R、Sem和V；

其中X7010是选自由以下组成的组的氨基酸：A、G、I、K、L、P、R、S、T和V；

其中X7011是选自由以下组成的组的氨基酸：D、E、G、S和T；

其中X7012是选自由以下组成的组的氨基酸：A、a、D、d、E、e、F、f、G、I、K、k、L、l、M、m、Moo、Nle、nle、P、p、R、r、S、s、Sem、T、t、V、v、W和w；

其中X7013是选自由以下组成的组的氨基酸：A、C、C(NEM)、Con、Con(Meox)、D、d、E、e、Eag、F、G、I、K、L、N、R、S、s、T、V和W；

其中X7014是选自由以下组成的组的氨基酸：A、D、E、F、G、I、K、L、M、R、S、T、V和W；

其中X7015是选自由以下组成的组的氨基酸：A、D、E、F、G、I、K、L、M、Nle、R、S、T、V和W；

其中X7016是选自由以下组成的组的氨基酸：A、D、E、F、I、K、L、M、Moo、Nle、R、S、Sem、T、V、W和Y；

其中X7017是选自由以下组成的组的氨基酸：A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W和Y；

其中X7018是选自由C和D组成的组的氨基酸，优选C；

其中X7019是选自由以下组成的组的氨基酸：A、F、I、L、S、T、V和W；

其中X7020是选自由以下组成的组的氨基酸：F和W；

其中X7021是选自由以下组成的组的氨基酸：I、L和V；

其中X7022是选自由以下组成的组的氨基酸：A、D、E、F、G、I、K、L、P、R、S、T、V和W；

其中X7023存在或不存在，在X7023存在的情况下，X7023是选自由以下组成的组的氨基酸：A、C、C(NEM)、Con、Con(Meox)、D、E、Eag、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W和Y；和

其中所述肽包括通过X7007和X7018之间连接产生的环状结构。