[发明专利]一种具有免疫检查点拮抗活性的多肽及其应用

说明书

本发明公开了一种具有免疫检查点拮抗活性的多肽及其应用，属于生物医药领域。本发明系列多肽分别具有氨基酸序列YRCMISYGGADYKCIT(C‑C)，或其药学上可以接受的盐，更进一步地，所述的多肽序列在上述的序列基础上，一个或多个氨基酸被删除、置换或添加后仍具有靶向PD‑1作用的多肽，或该多肽药学上可以接受的盐。多肽具体可以特异性识别激活的T表面的PD‑1，介导PD‑L1阳性的细胞的特异性杀伤，同时可以阻止PD‑1/PD‑L1的免疫抑制信号通路，消除免疫抑制作用，从而达到特异性杀灭PD‑L1阳性细胞的作用。

技术领域

本发明属于生物药物领域，更具体地说，涉及一种具有免疫检查点拮抗活性的多肽及其 应用。

背景技术

PD-1/PD-L1信号通路与肿瘤的免疫逃逸密切相关，是通过免疫抑制治疗肿瘤的重要新靶 点。利用抗PD-1、PD-L1的多肽阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞的免疫杀伤功能， 能够发挥良好的治疗效果，并且比单抗治疗成本更低，具有很好的应用前景。

整个免疫应答过程中，T细胞激活需要双信号通路介导。首先通过T细胞表面的T细胞 受体TCR特异性识别抗原递呈细胞APC或肿瘤细胞表面的MHC分子抗原肽复合体；其次APC或肿瘤细胞上的共刺激分子与T细胞上的共刺激受体结合，激活或者抑制T淋巴细胞。 T细胞上的共刺激分子主要包括共激活分子4-1BB，CD27，CD28，OX40，ICOS，以及共抑 制分子CTLA4，PD-1。

程序性死亡受体1(Programmed Death 1，PD-1)是主要表达于活化T细胞上的一种重要 的免疫抑制跨膜蛋白，为CD28超家族成员。由268个氨基酸组成的I型跨膜蛋白，定位于 PDCD1基因上，它的结构主要包括胞外免疫球蛋白可变区(IgV)样结构域、疏水的跨膜区以 及胞内区。胞内区包括C端和N端氨基酸残基，含有2个独立的磷酸化作用位点，分别为免疫受体酪氨酸抑制基序(Immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif，ITIM)和免疫受体酪 氨酸转换基序(Immunoreceptor tyrosine based switch motif，ITSM)。其最初是在凋亡细胞中筛 选差异表达发现的，具体是从凋亡小鼠T杂交瘤2B4.11克隆出来的。其家族的其他成员如 CTLA-4和BTLA则分别是在细胞毒T淋巴细胞和TH1细胞中筛选差异表达发现的。

PD-1包含两个配体：PD-L1和PD-L2，其在造血细胞和非造血细胞中由促炎症细胞因子 诱导表达，PD-L1也被发现在许多肿瘤细胞中过表达，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞 癌等，并且与癌症患者较差的预后有关。结合在肿瘤浸润性的T淋巴细胞高表达的PD-1，指 示高表达的PD-1/PD-L1信号通路介导肿瘤的免疫抑制。这两个配体与PD-1的结合会导致使 细胞阻滞在G0/G1期从而抑制T细胞的增殖，阻碍其分化为浆细胞，并诱导T细胞的凋亡。 这样就避免了T细胞的无限增殖，使其维持动态平衡。这种PD-1/PD-L1信号通路参与的T 细胞负反馈调节作用对抗原的清除以及对维持机体的平衡起到至关重要的作用。因此PD-1 与PD-L1通路的抑制会加速和加强自身免疫。

目前为止，通过抑制PD-1/PD-L1信号通路用于实现肿瘤治疗，也在临床阶段取得了良好 的效果。其中PD-1的抗体比如默克(Merck)的pembrolizumab用于治疗恶性黑色素瘤，百 时美施贵宝(BMS)的nivolumab用于治疗黑色素瘤和肺癌等。先后被FDA获批用于治疗转 移性黑色素瘤，晚期肾细胞癌，霍奇金淋巴瘤，转移性非小细胞肺癌，头颈癌，尿路上皮癌 等，抑制PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤免疫治疗上的巨大潜力。

发明概述

定义

如本文所用，术语“一”或“一个”可以表示一个或多个。

如本文所使用的，术语“或”是指“和/或”，除非明确地指示仅替代物或替代物是相互 排斥的，尽管本公开支持指代仅是替代物以及“和/或”的定义。