[发明专利]一种苯磺贝他斯汀的纯化方法

说明书

本发明公开了一种苯磺贝他斯汀的纯化方法，属于药物分离纯化技术领域，其具体是采用β‑环糊精键合硅胶为吸附剂，利用柱层析硅胶对苯磺贝他斯汀粗品中的杂质进行吸附，并利用β‑环糊精实现异构体的分离，从而得到纯化的苯磺贝他斯汀。本发明方法具有较高的选择性和适用性，可分离去除苯磺贝他斯汀中的R异构体，并同时去除结晶法难以去除杂质，其纯化后苯磺贝他斯汀的纯度可达99.5%以上，再经进一步重结晶后可达99.9%，可用于工业化制备高纯度苯磺贝他斯汀原料药。

技术领域

本发明属于药物分离纯化技术领域，具体涉及一种苯磺贝他斯汀的纯化方法。

背景技术

苯磺贝他斯汀（Bepotastine Beslilate），化学名为：4-[4-[(S)-[(4-氯苯基)吡啶-2-基]甲氧基]哌啶-1-基]丁酸单苯磺酸盐，分子量为547.06，CAS号为：190786-44-8，其结构式如下：

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苯磺贝他斯汀是日本田边（Tanabe Seiyaku）公司和日本宇部（Ube Industries）公司联合开发的组胺H-1受体拮抗剂，其对组胺H1受体有高度选择性。还有研究发现，苯磺贝他斯汀能抑制嗜酸粒细胞浸润至外周组织，因此能缓解鼻粘膜的炎症反应。另外，苯磺贝他斯汀很少进入脑内，无镇静作用，抗胆碱作用与抗组胺作用相分离，其它不良反应极小，具有优良的药效学作用和临床效果，作用强度优于酮替芬、特非那定、西替立嗪、依匹那丁，因此临床应用前景广阔。

现有研究显示，苯磺贝他斯汀不同异构体在药理作用上的显著差异，其中S异构体比R异构体药理作用强100倍以上，且S异构体血浆蛋白结合率比R型高，故作为杂质的苯磺贝他斯汀中R异构体的含量越少越好。现有文献中没有专门关于苯磺贝他斯汀纯化的报道，常采用重结晶法进行纯化。重结晶法虽然可以得到纯度95%的苯磺贝他斯汀，但是要进一步纯化得到纯度99.5%以上的苯磺贝他斯汀，同时使光学异构体控制在检测限以下，现有纯化方法还无法实现。因此急需提出新的方案对苯磺贝他斯汀进行有效纯化。

发明内容

本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种可有效提高苯磺贝他斯汀纯度，且可操作性好、适合于大规模工业化生产的纯化方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种苯磺贝他斯汀的纯化方法，其包括以下步骤：

1）将苯磺贝他斯汀粗品溶解于有机溶剂中，形成苯磺贝他斯汀溶液；

2）将β-环糊精键合硅胶用有机溶剂溶散，形成键合硅胶溶液；

3）在搅拌条件下将苯磺贝他斯汀溶液滴入键合硅胶溶液中，过滤、水洗后取有机层浓缩至干，得到纯化的苯磺贝他斯汀。

所述苯磺贝他斯汀粗品的纯度为95%-98%，光学纯度为0.5%-1%。

所用β-环糊精键合硅胶与苯磺贝他斯汀粗品的重量比为3-4:1，以保证充分去除杂质，并避免β-环糊精键合硅胶用量过大而导致的溶剂用量的增加以及收率的降低。

有机溶剂加入量过多可能导致杂质不能吸附完全，加入量过少可能导致收率降低，因此，操作中所用有机溶剂与苯磺贝他斯汀粗品的重量比为5-20:1；其中，所述有机溶剂为正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种，优选乙酸乙酯。

步骤3）中滴加的时间控制在1-2小时。

步骤3）采用过滤除去吸附杂质的固形物时，滤饼可用乙酸乙酯清洗，以使滤饼中的苯磺贝他斯汀洗出；清洗时优选0-5℃的乙酸乙酯，其可有效洗出苯磺贝他斯汀而不洗脱杂质，达到较佳的分离效果。

步骤3）中所述水洗是在滤液中加入其体积0.2-0.3倍的水清洗两次，以除去有机相中可能混有的β-环糊精等杂质。