[发明专利]硝酸芬替康唑的合成工艺

说明书

本发明属于化学合成技术领域，公开了硝酸芬替康唑的合成工艺，其包括如下步骤：步骤1)中间体I：4‑苯巯基苯甲醛的合成；步骤2)中间体II：4‑苯巯基苯甲醇的合成；步骤3)中间体III：4‑苯巯基氯苄的合成；步骤4)硝酸芬替康唑粗品的合成；步骤5)硝酸芬替康唑的精制；步骤6)栓剂的制备。本发明合成工艺简易可行，适合推广使用，市场应用前景广阔。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及硝酸芬替康唑的合成工艺。

背景技术

硝酸芬替康唑，英文名称：Fenticonazole Nitrate；英文化学名： 1-[2-(2，4-dichlorophenyl)-2-[[4-(phenylthio)phenyl]methoxy]ethyl-1H-imidazolemononitrate；中文化学名：1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[[4-(苯硫代)苯基]甲氧基]乙基-1H-咪唑硝酸盐；分子式：C₂₄H₂₀Cl₂N₂OS·HNO₃，分子量：518.4；理化性质：本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末；无臭；本品在甲醇和N，N-二甲基甲酰胺中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶；本品的熔点为134～137℃；本品比旋度为-0.10°～+0.10°。

硝酸芬替康唑在医药领域具备广泛的用途，其制备总体路线类似，均分别以不同起始原料经过多步合成中间体：4-苯巯基氯苄和中间体：1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑乙醇，在不同条件下经过缩合得到芬替康唑，最后用硝酸成盐。

方法1.以二苯硫醚和甲醛为原料在HCl条件下反应生成4-苯巯基氯苄；以间二氯苯和氯乙酰氯缩合得到2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮，再经过硼氢化钠还原后，与1H-咪唑缩合得到中间体1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑乙醇。4-苯巯基氯苄和1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑乙醇在无水、无氧条件下，以氢化钠为缩合剂，在六甲基磷酰三胺或二甲基亚砜中反应得到芬替康唑。

方法2.以苯磺酰氯为原料，用锌粉还原得到苯硫酚，在氧化亚铜作用下与对氯苯甲酸缩合得到4-苯巯基苯甲酸，然后经硼氢化钠还原得到4-苯巯基苯甲醇，盐酸氯化得到4-苯巯基氯苄；以2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮为原料经过硼氢化钠还原后与1H-咪唑缩合得到 1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑乙醇；在无水、无氧条件下，以氢化钠为缩合剂，在二甲基亚砜中得到芬替康唑。

方法3.改进了1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑乙醇与4-苯巯基氯苄的缩合条件，使用了相转移催化剂四丁基氯化铵，在氢氧化钠存在的条件下反应得到硝酸芬替康唑。

根据市场调查情况，市售1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑乙醇质量稳定，价格不高，可满足工业化生产作为原材料的要求，所以需要解决的问题是4-苯巯基氯苄的合成与最后两个中间体的缩合。综述如下：

比较上述方法：

(1)4-苯巯基氯苄的合成

方法1原料成本高且过程中使用甲醛，而甲醛具有挥发性，有较强的刺激性气味、并有毒性和腐蚀性，不利于劳动保护，对设备腐蚀性大，环保条件及劳动保护要求高。

方法2与方法1比较，该方法所用原料苯磺酰氯或其中间体苯硫酚易购得，但该法反应步骤多、周期长、操作繁琐，因此我们考虑采用参考文献基本原理改进工艺路线：以苯硫酚和对溴苯甲醛为起始原料缩合得到4-苯巯基苯甲醛，经过硼氢化钠还原、卤化反应得4-苯巯基氯苄。

(2)1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑乙醇与4-苯巯基氯苄的缩合