[发明专利]一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法。本发明提供的适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法是在温度为15～20℃的条件下溶解和过滤，比伐芦定采用少量多次的方式添加到甘露醇溶液中，每次添加量为40～60g/次，NaOH溶液的滴加速度控制在5～7ml/s，接着按照特定的冷冻干燥工艺进行干燥，即得。本发明制备得到的注射用比伐芦定具有外观光洁平整，复溶时间短，杂质低，冻干水分含量不超过2.0％，稳定性好的优点，是一种较为理想的注射用比伐芦定的制备工艺。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法。

背景技术

比伐芦定是一特异的可逆性凝血酶直接抑制剂，可通过特异性结合于凝血酶催化位点的阴离子部位而直接抑制凝血酶的作用。比伐芦定于美国Medicines公司在2000年12月获得美国FDA批准，商品名为规格为250mg，给药方式有静脉推注与静脉滴注。其分子信息如下：

分子式：C₉₈H₁₃₈N₂₄O₃₃

分子量：2180.29

其化学名称为：D-苯丙氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-L-天冬酰胺酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-谷氨酰-L-谷氨酰-L-异亮氨酰-L-脯氨酰-L-谷氨酰-L-谷氨酰-L-酪氨酰-L-亮氨酸。

结构式：

比伐芦定作为一种抗凝剂应用于正在接受经皮冠状动脉腔内血管成形术(PTCA)的不稳定型心绞痛患者的治疗，以及正在接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者，也可用于接受PCI的HIT/HITTS患者或高危人群。比伐芦定通过特异性结合于凝血酶催化位点的阴离子部位而直接抑制凝血酶的作用。凝血酶是一系列丝氨酸蛋白水解酶，在血栓形成过程中起着重要的作用，能够将纤维蛋白原分解为纤维蛋白单体，将活性因子XIII活化为因子XIIIa，并能使纤维蛋白成为共价交叉连接结构，从而达到稳定血栓的目的。凝血酶还能够激活因子Ⅴ和因子Ⅷ，进一步促进凝血酶生成，激活血小板，刺激其聚集和颗粒释放。比伐芦定与凝血酶的结合是可逆的，当凝血酶逐渐水解断开比伐芦定多肽顺序中Arg3和Pro4之间的肽键时，凝血酶活性位点的功能即可恢复。

目前，对于比伐芦定的研究有集中在制备工艺的优化，如配制工艺、冻干工艺等，如CN102813908B、CN104146969A、CN107823149A、US7582727B1、US7985733B1；也有通过对原研处方的改变，以期得到的注射用比伐芦定具有更高的纯度、稳定性及临床用药安全性，如CN104888207B、CN107669622A；03)对注射用比伐芦定成品相关质量指标进行控制等，如US7598343B1。

然而，目前的比伐芦定制备工艺的优化方案基本不能适用于大生产，例如专利CN102813908A使用的退火工艺，在小试试验中可较好控制，但在大生产中由于设备性能情况及批量的扩大，则较难实施；而且目前制备得到的比伐芦定杂质含量较高，副作用较大，不能满足临床的要求。另外，对于原研处方的更改，会增加药物的安全隐患。

因此，研究和开发出一种适于大规模工业生产、纯度高的注射用比伐芦定的制备工艺仍是目前亟需解决的难题。

发明内容

为了解决现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法，以解决以上缺陷。

本发明提供了一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法，包括以下步骤：

S1称取氢氧化钠，加入温度为15～20℃的注射用水，配制成浓度为0.1～2mol/L的NaOH溶液；