[发明专利]一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法有效
| 申请号： | 201810805163.5 | 申请日： | 2018-07-20 |
| 公开（公告）号： | CN108567746B | 公开（公告）日： | 2020-12-18 |
| 发明（设计）人： | 徐赟;明从梅;李玲玲;周升永;李贞;高苇 | 申请（专利权）人： | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 |
| 主分类号： | A61K9/19 | 分类号： | A61K9/19;A61K47/26;A61K38/58;A61P7/02 |
| 代理公司： | 广州科沃园专利代理有限公司 44416 | 代理人： | 钟小敏 |
| 地址： | 200000 上海*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 适于 大规模 工业生产 注射 伐芦定 制备 方法 | ||
1.一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1称取氢氧化钠，加入温度为15～20℃的注射用水，配制成浓度为0.1～2mol/L的NaOH溶液；
S2称取1.25kg甘露醇，加入25～35L温度为15～20℃的注射用水，搅拌至完全溶解，得溶液I；
S3称取2.5kg的比伐芦定，以少量多次的方式加入步骤S2得到的溶液I中搅拌至完全溶解，所述溶液I的温度控制在15～20℃，得溶液II；所述比伐芦定的添加用量为40～60g/次；
S4将步骤S1得到的浓度为0.1～2mol/L的NaOH溶液滴加到步骤S3得到的溶液II中，调节pH值至4.5～6.0，所述溶液II的温度控制在15～20℃，得溶液III；所述滴加速度为5～7ml/s；
S5将经温度为15～20℃的注射用水湿润过的活性炭加入步骤S4得到的溶液III中搅拌均匀，加入温度为15～20℃的注射用水至50L，在保持溶液温度为15～20℃的条件下搅拌12～18min，脱炭过滤，除菌过滤；所述步骤S5中的活性炭为供注射用活性炭；所述步骤S5中的活性炭的添加量为40～80g，活性炭的平均粒径为6～7μm；所述步骤S5中除菌过滤采用0.2μm/0.22μm除菌过滤器进行过滤；
S6将经步骤S5过滤后的溶液进行中间体检测，合格后，灌装，半加塞，得半成品，将半成品进行冷冻干燥，所述冷冻干燥的条件为：将半成品在硅油温度降至0℃时送入冻干箱，接着将硅油温度降温至-13℃，保持0.5～2h，待硅油温度达到-50℃后，保持1～4h，真空设定为50～500μbar，硅油升温至-25℃，保持0.5～2h，硅油升温至-15～-10℃，保持15～30h，硅油升温至-5～0℃，保持5～12h，硅油升温至25～30℃，保持4～6h，进行压力升试验，压力升合格后；冻干结束后，往箱体内充入氮气破除真空，全压塞破真空至常压后出箱，控制比伐芦定产品最高温度为30℃±2℃，即得；
上述制备方法中，从配制开始至药液除菌过滤开始应不超过6小时；从除菌过滤开始至除菌过滤结束时间不得超过8小时，除菌过滤滤芯上下游的压差不得超过0.5MPa；从灌装开始至灌装结束时间不得超过9小时，除菌过滤后的药液在灌装缓冲罐内储存时间不得超过10小时。
2.一种如权利要求1所述的适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法制得的注射用比伐芦定。
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