[发明专利]一种中间体S-(+)-2;2-二甲基环丙甲酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种中间体S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酸的合成方法，2,2‑二甲基环丙烷甲酸甲酯、NaOH、二氯甲烷、(S)‑扁桃酸甲酯、氯化亚砜、吡啶和N，N‑二甲基甲酰胺为主要原料，其所用原料按以下配比:2,2‑二甲基环丙甲酸和氯化亚砜质量比为4：5；NaOH和H₂O质量比为1：9；吡啶、(S)‑扁桃酸甲酯摩尔比为1：1；本发明的合成工艺采用2,2‑二甲基环丙甲酸和氯化亚砜发生酰化反应生成目标产物，利用手性拆分试剂(S)‑扁桃酸甲酯与要拆分的底物形成一手性盐，再利用溶解度的不同，通过重结晶将两种构型化合物分离出来，得到高纯度的中间体S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酸，反应条件温和，副反应少，产物的收率大幅提高。

技术领域

本发明涉及一种中间体S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸的合成方法,属于化工合成领域。

背景技术

S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸(CAS：14590-53-5)是西司他丁的重要中间合成体，传统的化学法制备(S)-(+)-2，2-二甲基环丙甲酸，需在反应中添加大量溶剂和昂贵并具有毒性的手性催化剂，会对环境造成极大危害，且合成率较低。本发明研究西司他丁关键中间体S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸的合成工艺，探索提高中间体收率的合成方法，降低环境污染。

发明内容

本发明的目的在于提供一种中间体S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸的合成方法，该方法在优化条件下2,2-二甲基环丙甲酸和氯化亚砜发生酰化反应,且具有较高的产物收率。

一种中间体S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

步骤1、在装有冷凝管、温度计和搅拌器的100ml四口烧瓶中加入9.2g2,2-二甲基环丙烷甲酸甲酯，4gNaOH和36gH₂O以及26.5g二氯甲烷溶剂混合，加热回流条件下反应3h；

步骤2、反应结束后用气相检测反应终点，确定反应结束后慢慢滴加浓盐酸，调pH=1，用二氯甲烷萃取，分出有机层，多次用饱和食盐水和去离子水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，蒸除二氯甲烷溶剂后，减压蒸馏，得到2,2-二甲基环丙甲酸；

步骤3、在装有冷凝管、温度计、搅拌器和50ml恒压滴液漏斗的100m1四口烧瓶中加入40m1二氯甲烷的混合液，并滴加两滴N，N-二甲基甲酰胺；

步骤4、滴加完毕，加入11.4g2,2-二甲基环丙甲酸并在回流条件下缓缓滴加14.3g氯化亚砜继续加热回流3h，反应结束得到2,2-二甲基环丙烷甲酰氯的二氯甲烷混合溶液；

步骤5、将上述得到的2，2-二甲基环丙烷甲酰氯的二氯甲烷混合溶液，加入0.1mol吡啶并在低温反应器中冷却至0℃；

步骤6、在反应温度5℃下慢慢滴加0.1mol(S)-扁桃酸甲酯的CH₂Cl₂溶液，而后室温搅拌3h；

步骤7、用10ml水洗涤两次，50ml水稀盐酸洗涤，再用水洗并分液，分出有机层；

步骤8、有机层用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除二氯甲烷，得黄色油状物，室温下加入两滴正己烷，析出晶体，抽滤，烘干，井用正己烷重结晶五次，得到白色晶体；

步骤9、在装有冷凝管、温度计、搅拌器的100ml四口烧瓶中，加入浓度10%的NaOH水溶液，并将上述得到的白色晶体投入到圆底烧瓶，80℃反应6h，反应溶液澄清；

步骤10、室温冷却后，用稀盐酸酸化至pH=1，分出有机层，并用正己烷多次萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，抽滤后，旋蒸去掉溶剂得到无色透明液体S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸。