[发明专利]靶向于CD73的抗体-药物偶联物及其制法和用途

权利要求书

1.一种基于闭环或开环马来酰亚胺的抗体-药物偶联物，其特征在于，所述的偶联物具有式Ia和/或Ib所示的结构；

其中，

Ar'选自下组：取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的5-12元杂芳基，取代或未取代的C6-C10亚芳基，取代或未取代的5-12元亚杂芳基；

L₁为连接于Ar'基团上的-O(CH₂CH₂O)_n-，其中n选自1-20中任一整数，优选为1-10中任一整数；

L₂为化学键或AA-PAB结构；其中，AA为二肽或三肽或四肽片断(即2-4个氨基酸组成的多肽片断)，PAB为对-氨基苄基氨甲酰基；

CTD为通过酰胺键键合于L₂的细胞毒类小分子药物和/或治疗自身免疫疾病和抗炎症的药物；

m为1.0～5.0，优选为3.0-4.2；更优选为3.5-4.5；又更优选为3.8-4.2，又更优选为3.9-4.1，最优选为4.0；

抗体(Ab)为靶向CD73的抗体或抗体片段。

2.如权利要求1所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，所述的闭环或开环的马来酰亚胺基团连接于抗体铰链区的二硫链还原后的巯基上。

3.如权利要求1所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，所述的闭环或开环的马来酰亚胺基团连接于完全还原后的抗体上，即铰链区的4对二硫链完全打开，优选m为3.8-4.2，更优选3.9-4.1，最优选4.0。

4.如权利要求1所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，所述靶向CD73的抗体选自下组：单克隆抗体、双特异性抗体、嵌合抗体、人源化抗体、抗体片段(优选为抗体Fab片段)。

5.如权利要求1所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，所述靶向CD73的抗体为临床在研究药物MEDI9447。

6.如权利要求1所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，Ar'选自取代或未取代的亚苯基或吡啶基，所述的取代指基团上的氢原子被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、腈基、酰胺基。

7.如权利要求1所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，所述的AA选自下组：Val-Cit(缬氨酸-瓜氨酸)、Val-Ala(缬氨酸-丙氨酸)、Phe-Lys(苯丙氨酸-赖氨酸)、Ala-Ala-Asn(丙氨酸-丙氨酸-天冬酰胺)、D-Ala-Phe-Lys(D型丙氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸)、Gly-Gly-Phe-Gly(甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸)。

8.如权利要求1所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，所述的CTD为细胞毒类小分子药物，选自下组：微管蛋白抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、DNA结合剂。

9.如权利要求8所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，所述的微管蛋白抑制剂选自下组：美登素(maytansine)衍生物、Monomethyl auristatin E(MMAE)、Monomethylauristatin F(MMAF)、Monomethyl Dolastatin 10、Tubulysin类衍生物、Cryptophycin类衍生物、Taltobulin、或其组合。

10.如权利要求8所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，所述的拓扑异构酶抑制剂选自下组：阿霉素(Doxorubicin)代谢产物PNU-159682衍生物、依沙替康(Exatecan、DX8951)、伊立替康(irinotecan,CPT-11)代谢产物SN38衍生物。

11.如权利要求8所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，所述的DNA结合剂选自下组：PBD类衍生物、duocarmycin类衍生物、或其组合。