[发明专利]一种6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1;5-a]吡啶-3-甲腈的合成方法

说明书

本发明属于有机合成技术领域，提供了一种6‑溴‑4‑甲氧基氢‑吡唑[1,5‑a]吡啶‑3‑甲腈的合成方法。该合成方法包括：(1)成盐反应：以2,4,6‑三甲基苯磺酰羟胺为原料在第一有机溶剂中与3‑溴‑5‑甲氧基吡啶反应得到2,4,6‑三甲基苯磺酸3‑溴‑5‑甲氧基吡啶胺盐；(2)环化反应：以2,4,6‑三甲基苯磺酸3‑溴‑5‑甲氧基吡啶胺盐为原料在碱的存在下于第二有机溶剂中与2‑氯丙烯氰发生环化反应得到6‑溴‑4‑甲氧基氢‑吡唑[1,5‑a]吡啶‑3‑甲腈。该合成方法的合成路线短，步骤简单，大大降低了生产成本，适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶 -3-甲腈的合成方法。

背景技术

稠杂环化合物以其显著的生理活性，近年来引起了人们广泛的研究兴趣。其中，吡唑并吡啶类化合物就是一类研究得较多的稠杂环。药理研究表明，该类化合物在杀菌、抗炎、治疗肿瘤、哮喘、骨质疏松、神经性疾病和老年痴呆症等方面有很好的疗效，是一类研究价值颇高的化合物。吡唑并吡啶类衍生物主要有吡唑[3,4-b]吡啶、吡唑[4,3-c]吡啶、吡唑[1,5-a]吡啶等几类。而研究最多的当属吡唑[1,5-a]吡啶系列化合物。在该系列里，6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a] 吡啶-3-甲腈是一个很有用的合成片段，该片段能够方便快速地合成一些有药理活性的有机分子。式(I)为6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈的结构式：

Merck公司2010年发现某些不同取代基取代的吡唑并吡啶类化合物不仅能够做为PDK1激酶抑制剂使用，还能用于骨髓及外骨髓增殖病的治疗。该类化合物中的某些分子就是用6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈通过几步常规的有机反应来构建的(WO2010/17047)。另外，Array Biopharma,Inc.最近公布的一系列能够成为RET激酶抑制剂的化合物，也能通过6-溴-4-甲氧基氢-吡唑 [1,5-a]吡啶-3-甲腈通过偶联，脱保护等有机反应得到(WO2017/11776)。

Andrews等人用2,4,6-三甲基苯磺酰羟胺与3-溴-5-甲氧基吡啶成盐，再与丙炔酸乙酯发生3+2环化反应，然后经脱羧，Vilsmere反应，与羟胺反应形成肟，再用乙酸酐脱水得到6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈(反应过程见式 (Ⅱ))。该路线较长，而且使用了比较昂贵的丙炔酸乙酯为原料，致使整个路线不适合放大生产。(WO2017/11776)。

总体来说，目前合成6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈的方法存在路线较长，成本较高，不利于工业放大等问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，该合成方法的合成路线短，步骤简单，大大降低了生产成本，适用于工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案，包括：

(1)成盐反应：以2,4,6-三甲基苯磺酰羟胺为原料在第一有机溶剂中与3- 溴-5-甲氧基吡啶反应得到2,4,6-三甲基苯磺酸3-溴-5-甲氧基吡啶胺盐；

(2)环化反应：以2,4,6-三甲基苯磺酸3-溴-5-甲氧基吡啶胺盐为原料在碱的存在下于第二有机溶剂中与2-氯丙烯氰发生环化反应得到6-溴-4-甲氧基氢- 吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈。

本合成方法的反应路线如下所示：