[发明专利]格列本脲制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及药物制剂领域，特别提供了一种格列本脲冻干粉针剂及其制备方法，通过该方法制备的格列本脲冻干粉针剂可以作为卒中性脑水肿的治疗药物。通过改变现有剂型，进而提高其生物利用度，使用方便，吸收快，发挥作用快速。本发明进一步涉及所述冻干粉针剂的制备方法，及其在制备治疗脑水肿方面等药物中的用途。本发明通过对格列本脲冻干粉针处方的筛选，发现使用特定的助溶剂，并且同时使用赋形剂，得到的格列本脲冻干粉针制剂成品的稳定性高，具有储存和使用方便，生产成本低等优点。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及格列本脲制剂及其制备方法。

背景技术

格列本脲(INN)，结构如式I所示，为白色结晶性粉末，不溶于水中，为N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，又名优降糖(USAN)，是第二代磺酰脲类口服降血糖药。

缺血性脑卒中具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率、高医疗花费几个特点，是危害我国居民健康的重大慢性病。常伴有脑水肿和出血性转化，其中脑水肿是缺血性脑卒中最严重的并发症。临床数据统计显示，全球脑卒中死亡率已经超过癌症成为单病种死亡率最高的疾病，卒中患者死亡中80％死于卒中后期的恶性脑水肿。因此脑水肿的防治对缺血性脑卒中的治疗有重要意义。

磺脲类受体1(sulfonylurea receptor 1,Sur1)-瞬时受体电位通道M4型(transient receptor potential melastatin 4,Trpm4)通道对于脑水肿的形成起着重要作用。相关文献报道，缺血性脑卒中发生4-8小时是脑水肿形成的关键时期，在这时期缺血部位脑血管内壁细胞膜Sur1-Trpm4通道的Sur1受体会出现应激性高表达，大量表达的Sur1受体导致Sur1-Trpm4通道激活。Sur1-Trpm4通道的激活增加阳离子特别是钠离子进入细胞内，由于渗透压的缘故驱动水大量涌入细胞内，引起缺血部位细胞乃至组织发生水肿，是卒中患者出现脑水肿的关键病理机制。格列本脲特可以选择性的与Sur1受体结合抑制这个通道的开放，从而有效地抑制脑水肿的形成。小剂量格列本脲可有效减轻脑卒中动物模型50％以上的脑水肿；同时也能提高低温治疗缺血性脑水肿的疗效，减少复温后反跳等脑损伤。

格列本脲作为第二代磺脲类降血糖药物，已有很长时间的使用历史，市售有片剂和胶囊，新适应症的发现，打开了在脑水肿防治上的新篇章。基于人们对格列苯脲与Sur1受体相互作用的最新发现，美国制药公司Remedy Pharmaceuticals,Inc使用特殊的制剂技术制备的IV制剂CIRARA(格列本脲是关键的药效分子)以505B2申报路径已进入三期临床试验，用于缺血性脑卒中脑水肿患者和其他脑创伤相关性水肿的抢救与治疗探索。近年人类生活水平的提高和生活方式的改变，脑卒中人群发病率不断上升，已成为人类健康第一杀手的背景下，结合脑卒中病人的用药特点，研究一种适用于缺血性脑水肿患者的格列苯脲粉针剂显得格外迫切。

发明内容

有鉴于此，本发明针对脑卒中病人的用药特点，提供的一种格列本脲冻干粉针及其制备方法，通过该方法可以提高格列本脲的溶解性及其生物利用度，促进吸收，迅速发挥疗效。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种格列本脲制剂，由格列本脲和药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料由助溶剂、赋形剂或注射用水中的一种或两者以上的混合物组成。

在本发明的一些具体实施方案中，所述助溶剂为0.01mol NaOH、0.01mol NaHCO₃、HP-β-CD、精氨酸、葡甲胺中的一种或两者以上的混合物。

在本发明的一些具体实施方案中，所述赋形剂为甘露醇、氯化钠、低分子右旋糖苷、蔗糖、葡萄糖中的一种或两者以上的混合物。