[发明专利]一种雷洛昔芬二聚体的制备及分离方法

说明书

本发明公开一种雷洛昔芬二聚体的制备及分离方法。以雷洛昔芬盐酸盐为原料在双氧水、烷基二胺、三氯化铁的作用下，聚合产生雷洛昔芬二聚体粗品；雷洛昔芬二聚体粗品用制备色谱纯化可得雷洛昔芬二聚体精制品。避免现有技术分离难度大、成本高、使用有毒试剂的缺陷，本发明提供的雷洛昔芬二聚体的制备及分离方法，具有操作简单、环境友好、成本低、得到的二聚体纯度高的优点，为雷洛昔芬的质量研究和控制奠定良好的基础。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及药物雷洛昔芬二聚体的制备和分离方法。

背景技术

雷洛昔芬（化合物I），化学名称为[6-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-苯并噻吩基-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，是美国Lilly公司首先开发的选择性雌激素受体调节剂，于1997年12月获美国FDA批准，1998年1月在美国上市，用于预防和治疗妇女绝经期后骨质疏松症。雷洛昔芬化学结构式如下：

。

雷洛昔芬在制备和存储的过程中可能产生杂质雷洛昔芬二聚体（化合物II），其结构式如下所示：

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目前，有文献报道雷洛昔芬二聚体的合成方法：文献Sci. Pharm. 2012; 80:605-617用盐酸室温降解产生雷洛昔芬二聚体，但该方法反应液中的二聚体杂质比例小于1%，很难分离得到雷洛昔芬二聚体纯品；文献Chem. Res. Toxicol. 2003, 16, 1264-1276用雷洛昔芬和5-氨基-3-(4-吗啉基)-1,2,3-恶二唑盐酸盐（SIN-1）反应制备雷洛昔芬二聚体，由于SIN-1的制备要使用剧毒物氰化钾为原料，环保上限制了SIN-1的生产，所以SIN-1价格较贵，且市面上难以购买克极的SIN-1。

雷洛昔芬二聚体杂质作为雷洛昔芬原料药的一个重要杂质，其对照品在研发和后期生产阶段都要大量使用。因此本领域技术人员致力于开发一种有效的、操作简易的、环境友好的雷洛昔芬二聚体的制备方法。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是：提供一种操作简单、环境友好的雷洛昔芬二聚体的制备方法。

为实现上述目的，本发明提供一种雷洛昔芬二聚体的制备方法， 具体包括如下步骤：

步骤1、在反应瓶内加入雷洛昔芬盐酸盐、甲醇、乙二胺、30%的双氧水，冰浴搅拌，冷却到0~5℃；

步骤2、加入三氯化铁，控制温度不超过50℃；

步骤3、加完所述三氯化铁后回流搅拌反应1h；

步骤4、20~25℃将反应液减压浓缩，加入甲醇、丙酮，搅拌均匀后抽滤；

步骤5、将抽滤后的固体加入到盐酸中，搅拌均匀，抽滤，滤饼加水洗涤一次，50℃常压烘干得雷洛昔芬二聚体粗品，粗品中雷洛昔芬二聚体的HPLC纯度为40~60%。

进一步地，所述三氯化铁与雷洛昔芬盐酸盐的相对mol比为1.2~1.5:1；所述步骤1中使用的双氧水浓度为15~35%；所述乙二胺可以用丙二胺、丁二胺或戊二胺替代；所述步骤4中甲醇和丙酮的相对体积比为1：1；所述步骤5中使用的盐酸为6M的盐酸水溶液。

进一步地，还包括如下分离步骤：

步骤6、将所述雷洛昔芬二聚体粗品，进行制备液相色谱纯化，收集含有雷洛昔芬二聚体的制备液；

步骤7、将收集到的制备液，20℃减压浓缩干，加入水，搅拌均匀，抽滤，滤饼加水洗涤一次，50℃常压烘干得雷洛昔芬二聚体精制品，精制品HPLC纯度95~99%。

更进一步地，所述步骤6制备液相色谱纯化的液相洗脱条件为：

0min时流动相为25%流动相A和75%流动相B；