[发明专利]9-脱羧迷迭香酸类似物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了9‑脱羧迷迭香酸类似物及其合成方法和应用。本发明利用生物电子等排体等药物设计原理改造类叶升麻苷获得一系列具有神经保护活性的9‑脱羧迷迭香酸类化合物。本发明进一步提供了9‑脱羧迷迭香酸类似物的合成方法。神经药理实验研究发现，本发明9‑脱羧迷迭香酸类似物通过抗凋亡、抗氧化损伤等途径，增加细胞存活率、降低细胞凋亡率、抑制细胞内活性氧的产生，明显减轻细胞的损伤，发挥神经保护作用。本发明所提供的9‑脱羧迷迭香酸类似物在预防或治疗包括神经退行性疾病、脑缺血等在内的神经性疾病中具有重要的应用潜力。

本申请是发明名称为“苯乙醇苷类似物及其合成方法和应用”、申请号为“201510101527.8”、申请日为“2015年3月6日”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及9-脱羧迷迭香酸类似物，本发明进一步涉及上述类似物的合成方法以及它们在预防或治疗神经系统疾病中的应用，属于9-脱羧迷迭香酸类似物及其合成方法和应用领域。

背景技术

由氧化应激和自由基损伤造成的神经细胞的损伤或死亡是许多神经系统疾病(如神经退行性疾病、缺血性中风等)的共同病理过程(Neurologia,17(2002)399-401.)。神经退行性疾病的特点是神经元的结构和功能逐渐丧失，包括神经元死亡等(Adv.Neurol.,69(1996)153-159.)。许多退行性疾病包括帕金森(PD)、阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿(HD)等通过这种方式发病。脑缺血是导致神经损伤另一种方式。缺血引起脑低氧，进而经过复杂、渐进、致命的氧化应激和自由基损伤导致脑组织的死亡(Biophys.Acta,1802(2010)80-91.)。由于这些神经性疾病的病理过程还没有被很好地了解，因此，这些疾病目前并不能根治。现存的药物大多是老药新用，它们只能同过缓解神经损伤的症状。而治疗这种疾病最常见的治疗策略就是使用抗氧化剂和自由基清除剂。

在过去的一些年中，本发明人课题组和其它课题组均发现，苯乙醇苷(phenylethanoid glycosides(PGs))这种新的化学实体具有神经保护活性，如acteoside(Life Sci.,79(2006)709-716.),echinacoside(Eur.J.Pharmacol.,564(2007)66-74；J.Ethnopharmacol.,97(2005)59-63.),and calceolarioside A(Biochem.Pharmacol.,51(1996)687-691；Planta Med.,66(2000)746-748.)等。苯乙醇苷存在于双子叶植物中，是一类含有(羟基、甲氧基)取代苯乙基和(羟基、甲氧基)取代肉桂酞基,通常以中心葡萄糖为母核的含有酯键及氧苷键的天然糖苷(Curr.Med.Chem.,15(2008)2592-2613.)。苯乙醇苷类化合物具有广泛的神经退行性疾病和缺血性中风相关的药理活性，也具有良好的抗氧化和自由基清除活性(Planta Med.,68(2002)966-970.)。这些性质使得苯乙醇苷有希望作为新的抗神经损伤候选药物。

尽管如此，有关苯乙醇苷类化合物仍有以下几方面的问题亟待解决：首先，苯乙醇苷类化合物虽然广泛分布于植物界，但因含量较低(0.02％～0.40％)，通过艰难的分离提取得到的样品量极少，无法满足生物学研究的需要；其次，由于苯乙醇苷类结构复杂，其合成研究也非常困难。此外，苯乙醇苷良好的亲水性导致膜通透较差，影响其成药性。因此，研究苯乙醇苷类化合物的合成并对其进行结构改造增强其抗氧化、清除自由基、抗凋亡等神经保护活性以及成药性，对于苯乙醇苷类化合物在临床治疗神经系统疾病的应用具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的之一是提供一类具有神经保护活性的苯乙醇苷衍生物、唾液酸甲苷甲酯衍生物以及9-脱羧迷迭香酸类化合物；

本发明的目的之二是提供一种合成上述苯乙醇苷衍生物、唾液酸甲苷甲酯衍生物以及9-脱羧迷迭香酸类化合物的方法；