[发明专利]左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法在审
| 申请号： | 201810463899.9 | 申请日： | 2018-05-15 |
| 公开（公告）号： | CN108484441A | 公开（公告）日： | 2018-09-04 |
| 发明（设计）人： | 虞小平;尹文娟 | 申请（专利权）人： | 常州兰陵制药有限公司 |
| 主分类号： | C07C253/30 | 分类号： | C07C253/30;C07C255/26 |
| 代理公司： | 常州市江海阳光知识产权代理有限公司 32214 | 代理人： | 孙晓晖 |
| 地址： | 213022 江苏*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 羟丙基三 氯化 氰化氢 甲胺 氰基 左卡尼汀 三甲胺 开环 开环反应 胺化 合成 氮气 环氧氯丙烷 后处理 氮气置换 起始原料 羟基丁腈 联苯胺 乙酸铜 试纸 收率 溶解 置换 回收 | ||
1.一种左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法，其特征在于：它是以（R）-环氧氯丙烷为起始原料，先用气态氰化氢开环得到L-（-）-4-氯-3-羟基丁腈，再用三甲胺胺化得到L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺。
2.根据权利要求1所述的左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法，其特征在于：所述（R）-环氧氯丙烷与开环用氰化氢的摩尔比为1∶1～1∶1.08。
3.根据权利要求1所述的左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法，其特征在于：所述开环的反应温度为25～65℃，所述开环的反应时间为3～10h。
4.根据权利要求3所述的左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法，其特征在于：所述开环的反应温度为55～60℃，所述开环的反应时间为5～7h。
5.根据权利要求1所述的左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法，其特征在于：所述开环是在溶剂的存在下进行的；所述溶剂为甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、甲苯、水中的一种。
6.根据权利要求1所述的左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法，其特征在于：所述开环是在碱性催化剂的存在下进行的；所述碱性催化剂为脂肪胺；所述碱性催化剂的用量为（R）-环氧氯丙烷用量的0.1～5wt%。
7.根据权利要求1至6之一所述的左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法，其特征在于：所述开环反应结束后，需要用氮气置换少量溶解在物料中的氰化氢，并以联苯胺-乙酸铜试纸不变蓝色为终点，尾气用次氯酸钠水溶液吸收分解。
8.根据权利要求1所述的左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法，其特征在于：所述（R）-环氧氯丙烷与胺化用三甲胺的摩尔比为1∶1.2～1∶2。
9.根据权利要求1所述的左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法，其特征在于：所述胺化的反应温度为80～120℃，所述胺化的反应时间为10～30h，所述胺化的反应压力为1.0～3.0MPa。
10.根据权利要求9所述的左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法，其特征在于：所述胺化的反应温度为90～110℃，所述胺化的反应时间为20～25h，所述胺化的反应压力为1.0～2.0MPa。
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