[发明专利]作用于Dectin-1的稠合吖啶衍生物及其用途

说明书

本发明公开了式(I)所示稠合吖啶衍生物或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物在抗炎方面的应用，式(I)中各取代基定义详见说明书。此外，本发明还公开了一类新型Dectin‑1小分子配体稠合吖啶类衍生物，以及含有该衍生物的药物组合物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地说，涉及作为Dectin-1小分子配体的稠合吖啶衍生物的合成及抗炎活性。

背景技术

炎症是指机体对感染、外来物质或其它原因(如抗原抗体复合物)所致损伤的一种反应。适当的炎症反应有利于损伤的减轻和修复，但炎症反应过度时就会引起急性或慢性炎症性疾病，如风湿病、肺炎、支气管炎、心内膜炎、肠炎、肾炎、胃炎、盆腔炎、关节炎等。炎症细胞因子在调控炎症反应中发挥着重要的作用，包括促炎因子(如IL-1β、IL-6和TNF-α)和抑炎因子(如IL-10和IL-13)。

Dectin-1(树突状细胞相关性C型植物血凝素-1)是Ariizumi等在2000年克隆到的一种β-葡聚糖受体，能特异性识别真菌细胞壁的β-1,3和β-1,6糖苷键的葡聚糖。Dectin-1主要表达在免疫相关的器官，如脾、胸腺、淋巴结等；具体到细胞，则广泛分布于单核/巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞等，是能诱导细胞内信号的模式识别受体。[Ariizumi K.；Shen G.L.；Shikano,S.；Xu S.；Ritter R.et al.J.Biol.Chem.2000,275(26):20157-20167]；[Brown G.D.Gordon S.Nature.2001,413:36-37.]；[Taylor P.R.；BrownG.D.et al.J.Immunol.2002,169(7):3876-3882]；[Heinsbroek S.E.M.；TaylorP.R.et al.J.Immunol.2006,176(9):5513-5518]。

与配体结合后，Dectin-1位于胞质中的ITAM区域，在Src家族激酶作用下，发生酪氨酸激酶磷酸化从而介导信号转导。Dectin-1能够独立通过CARD9募集Bcl10和Malt-1，活化后的CARD9与Bcl10、Malt-1形成复合体，激活IκB激酶(κB kinase，IKK)，使IκB发生磷酸化，促进其降解，从而激活经典的NF-κB通路[Gross,O.et al.Nature.2006,442(7103):651-656.]。此外Dectin-1也可以通过Raf-1-NIK(NF-κB-inducing kinase)激活非经典的NF-κB通路[Gringhuis S.I.；den Dunnen J.；Litjens M.et al.Nat.Immunol.2009,10,203-213.]。Raf-1被激活后选择性的磷酸化NF-κB的P65亚基，促进其乙酰化，乙酰化的P65可以与P50结合增强其转录活性，或者与Rel-B结合抑制其转录活性。NF-κB激活后可以启动多种细胞因子的转录表达，如IL-2、IL-10、IL-6、TNF-α、IL-23，这些细胞因子可以诱导T细胞的分化，调节细胞免疫，并对机体的适应性免疫产生影响。[Leibund Gut-Landmann S.etal.Nat Immunol.2007,8(6):630-638]；[Leibundgut-Landmann,S.et al.Blood.2008,112(13):4971-4980]

近年来研究发现，Dectin-1在诱导适应性免疫中发挥着重要作用。研究显示，在经高纯的β-葡聚糖刺激后的树突细胞中，Dectin-1途径能诱导体内体外Th17和Th1CD4⁺细胞的分化，并且这些反应不依赖于TLR信号途径。在人体中，体内真菌感染也能观察到相似的反应。用特异Dectin-1激动剂激活树突细胞能促使调节性T细胞向产生IL-17的T细胞群转变，尽管Dectin-1促进Th17反应的具体机制还不清楚，但其在真菌感染中的促炎症反应和抗炎症反应之间确实起着关键作用。[Acosta-Rodriguez EV；Rivino L；Geginat J.etal.Nat Immunol.2007,8(6):639-646][Osorio F.et al.Eur J Immunol.2008,38(12):3274-3281]