[发明专利]嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和A环如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶介导的癌症相关疾病的药物中的应用。

本申请是申请日为2014年3月6日、申请号为201410079234.X、发明名称为“嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂”的申请的分案申请。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶介导的癌症相关疾病的药物中的应用。

背景技术

间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma，ALCL)中，后来发现在非小细胞肺癌(NSCLC)中亦有高表达。

ALK的小分子抑制剂可以影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用，但已有大量临床证明一代ALK抑制剂Crizotinib，容易产生耐药性，因此，设计并筛选对Crizotinib产生耐药的患者也有良好的疗效的二代ALK抑制剂，具有显著的临床意义。

目前已知的ALK抑制剂包括crizotinib(辉瑞公司)、CH5424802(Roche)、LDK378(Novartis)、AZD-3463(AstraZeneca)。

因此，通过化合物结构修饰寻找新的化合物结构，努力改善化合物的理化性质，提高成药性，如提高化合物的生物利用度，来寻找对ALK突变有活性的小分子抑制剂，对于临床上因ALK突变引起的疾病的治疗，具有重要的意义。

发明内容

本发明以开发针对ALK的小分子抑制剂为目标，发明了对治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病具有良好效果的嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂。具体的技术方案为如下：

1.通式(Ⅰ)所示的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物：

其中，

R¹选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-6烷基氨基、(C_1-6烷基)₂氨基、磺酰基C_1-6烷基或3～8元环烷基；