[发明专利]一步法合成非甾体抗炎药氟苯水杨酸

说明书

本发明涉及有机合成领域，公开了一步法合成非甾体抗炎药氟苯水杨酸的方法，该方法通过控制加料顺序，以2,4‑二氟苯硼酸和5‑溴水杨酸为原料，以水相与有机溶剂的混合溶液为溶剂，在碱金属盐存在下通过无配体钯催化，在70~80℃超声条件下催化反应90~110min，一步法合成得到氟苯水杨酸粗产品，再进一步精制，得到收率达98.37%、纯度99.89%的氟苯水杨酸产品。本方法绿色高效，反应条件温和，工艺简单安全，所得产品收率高、纯度好，具有重要的产业化前景。

技术领域

本发明属催化有机合成领域，涉及一步法合成非甾体抗炎药氟苯水杨酸的方法。

背景技术

非甾体抗炎药是一类具有抗炎、解热、抗风湿镇痛药物，生活中最常见的非甾体抗炎药为阿司匹林。氟苯水杨酸是一种较新型的水杨酸类非甾体抗炎药。

阿司匹林化学结构式	氟苯水杨酸化学结构式
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与阿司匹林相比，氟苯水杨酸引入二氟苯基加强了镇痛抗炎作用，阿司匹林乙酰基团会将人体胃中环氧化酶乙酰化，而氟苯水杨酸不具有乙酰基团，不会将人体肠胃中环氧化酶乙酰化，因此氟苯水杨酸对肠胃刺激更轻，同时头晕、耳鸣及水肿发生率低，对血液系统无影响，另外还具有促尿酸排泄、增强肾脏尿酸清除率与降低血清尿酸等作用。工业上现阶段国内外合成氟苯水杨酸主要采用五步法制备： Gomberg-Bachmann偶联反应、Friedel-Crafts酰化反应、酯化反应、Baeyer-Villiger氧化反应、羧化反应，整个工艺过程长，产物质量收率最大为70.4%，产品分离提纯困难，原料药生产成本较高。采用过渡金属催化的交叉偶联反应是制备联苯产物过程中形成碳-碳键的有效方法。其中无配体钯催化有机硼酸和芳基卤代物的Suzuki偶联反应具有原料有机硼酸无毒且稳定易得，对热、空气、湿度不敏感，易操作，环境过程友好，反应可在水相中进行，收率高，产品纯度高等优点，但大多数含配体催化剂对环境具有一定的危害性，对空气、湿度比较敏感。本发明利用简单且价格低廉的钯前体PdCl₂、Pd/C、Pd(OAc)₂、乙酰丙酮钯做无配体钯催化，具有催化活性高、对水和空气稳定、催化反应条件温和，可重复利用等优点。

本发明公开一步法合成非甾体抗炎药氟苯水杨酸的方法，即通过超声辅助，以有机硼酸和芳基卤代物为底物，经铃木偶联反应在碱金属盐和无配体钯催化反应条件下一步合成非甾体抗炎药氟苯水杨酸，克服了传统五步法反应产率低，产品分离提纯困难，原料药生产成本较高等问题，同时避免了含配体催化剂对环境污染的问题，超声的使用大大促进了非均相体系的反应性，大幅度提高产品质量收率至98.37%，产品纯度达99.89%。

发明内容

本发明的目的