[发明专利]一种帕瑞昔布的合成方法

说明书

本发明公开了一种帕瑞昔布的合成方法。本发明以来源广泛的腺苷为起始原料，依次通过环化、氨基化、丙酰胺化，采用的步骤较少，所得到的副产物少，提高了产率，降低了生产成本。

技术领域

本发明涉及帕瑞昔布的技术领域，尤其涉及一种帕瑞昔布的合成方法。

背景技术

帕瑞昔布是一种环氧合酶-2 (COX-2)特异性抑制剂。属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药。通用英文名：Parecoxib，商品名：特耐（商品名的汉语拼音：tenai），化学名称：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺盐，（ N-[[4-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)phenyl]sulfonyl]-），别名：Dynastat， SC-69124。分子式：C19H18N2O4S，分子量：370.43，分子结构式如下：

。

帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物。伐地昔布在临床剂量范围是选择性环氧合酶-2（COX-2）抑制剂，环氧化酶参与前列腺素合成过程。现已存在COX-1和COX-2两种异构体。研究显示COX-2作为环氧化酶异构体由前-炎症刺激诱导生成，从而推测COX-2在与疼痛、炎症和发热有关的前列腺素样递质的合成过程中发挥最主要作用。COX-2还被认为与排卵、受精卵植入、动脉导管闭合，肾功能调节以及中枢神经系统的功能（诱导发热，痛觉及认知功能）有关。此外COX-2还有助于溃疡愈合。已发现COX-2存在于人体胃部溃疡组织的周边，但未确定COX-2与溃疡愈合之间的相关性。对血管栓塞的高危患者而言，一些有COX-1抑制作用的非甾体抗炎药和COX-2选择性抑制剂之间的抗血小板活性具有临床显着差异。COX-2选择性抑制剂降低组织（包括内皮组织）前列腺素的生成，但对血小板血栓烷素没有影响。尚未确立上诉观察结果的临床相关性。

目前欧美国家专利合成路线如下：

该工艺有个明显的缺点，就是在形成关键中间体（5）时会产生另外一个同分异构体（9），即，由于两个结构十分相似，难以分离。

综观以上现有技术中，帕瑞昔布的合成工艺较为复杂，产率较低。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种帕瑞昔布的合成方法，该合成方法的产率较高，合成步骤简单。

本发明的帕瑞昔布的合成方法，包括以下步骤：

（1）将对磺基苯丙炔和苯甲酮肟以三氟甲磺酸为催化剂在乙腈和四氢呋喃的溶剂中进行环化反应，得到5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酸基）苯基异噁唑（化合物A），反应式如下，

；

（2）将5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酸基）苯基异噁唑进行氨基化反应，得到5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酰胺基）苯基异噁唑（化合物B），反应式如下，

；

（3）将5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酰胺基）苯基异噁唑进行丙酰胺化反应，得到帕瑞昔布，反应式如下，

。

前述，步骤（1）所说的环化反应是由苯甲酮的C=N同对磺基苯丙炔的炔发生的[3+2]环加成反应，其机理是，苯甲酮肟的C=N-OH的氮原子作为亲电试剂进攻炔基（炔基由于苯磺酸的吸电子效应导致缺电子），得到氮正离子的中间体，然后该中间体氮上的羟基脱去氢离子。

较佳地，所述三氟甲磺酸的形式为5～15mol%的水溶液。

较佳地，所述乙腈和四氢呋喃的体积比为1～2：1。

较佳地，所述反应的温度为60～80℃。于此温度下，反应时间不作限定。