[发明专利]四氢异喹啉衍生物的制备及应用

说明书

本发明主要涉及一系列含四氢异喹啉结构的化合物的合成及其在医学领域中的应用。具体而言，本发明涉及一系列四氢异喹啉结构化合物，其能够抑制Aβ的聚合，拮抗AβO在神经细胞中的结合及其引起的细胞毒性，对治疗或改善AD具有应用前景。

技术领域

本发明涉及一系列含四氢异喹啉结构的化合物，其制备方法及其在医学领域尤其是治疗和/或预防阿尔茨海默氏病中的应用。

背景技术

阿尔茨海默氏病(AD)是目前世界上排在前十位的杀手，是当今社会最常见、最可怕的脑变性疾病，是老年痴呆的重要根源。目前仅有5个批准的药物用于AD治疗，但效果甚微，甚至严重被质疑(CNS Neurosci Ther 2010,16(4)23,5–45)。至今，人们对AD缩手无策，AD仍是不能治疗、不能预防、不能减缓。世界上有4000多万AD患者，有近200万人死于AD。中国约有1000多万AD患者，随着中国人口的加速老龄化，AD患者的数量将会继续上升，给社会造成的经济负担将越来越重，发现治疗AD药物迫在眉睫。

Aβ是前体蛋白APP被β-或γ-分泌酶降解的产物，Aβ单体容易发生聚合形成低(或寡)聚合体AβO，这种低分子聚合的AβO比单体Aβ毒性大，是导致神经细胞毒性的主要成分(Am J Pathol.1999,155(3),853-62)。在正常情况下Aβ和AβO的产生和清除/降解处于平衡状态，其中neprilysin，apoE，lysosomal，insulin-degrading enzyme(IDE)等是清除Aβ和AβO的主要蛋白酶。在AD病变情况下，由于基因突变等导致Aβ的大量产生以及清除酶活性的降低造成过多AβO的形成，破坏膜通透性，激活谷氨酸受体致细胞兴奋毒性、线粒体功能障碍、溶酶体衰竭、Fyn/FAK/GSK3b/CDK5等信号传导紊乱、Tau蛋白过度磷酸化而发生聚合成斑块、神经组织退化、促凋亡酶caspase活性升高等，最终导致神经细胞凋亡(JAMANeurol2014,71(4),505-8)。AβO是导致AD的罪魁祸首，抑制AβO引起的信号发生，有助于改善CDK5等次级信号发展，有利于神经祖细胞(或干细胞)的扩增、转移、分化、成熟和神经的形成，有益于改善AD(PLoS ONE 9(11):e111898.doi:10.1371/journal.pone.0111898)。

本发明涉及的化合物是一系列四氢异喹啉结构，这些化合物能够抑制Aβ聚合，拮抗AβO在神经细胞中的结合，阻止其引起的信号传导和细胞毒性，对AD的治疗或改善具有应用前景。

发明内容

本发明提供新型取代的四氢异喹啉化合物及其类似物，包括其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其用作阿尔茨海默氏病的选择性抑制剂。

本发明亦提供用于制备本发明化合物的方法和中间体。

本发明亦提供包含药学上可接受的载体和本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的至少一种的药物组合物。

本发明的化合物可用于治疗和/或预防阿尔茨海默氏病。

本发明的化合物可用于疗法。

本发明的化合物可用于制备供治疗和/或预防阿尔茨海默氏病的药剂。

本发明的化合物可单独使用、与本发明的其它化合物联用或者与一种或多种(优选一至两种)其它药物联用。

本发明的这些特征和其它特征将随着本公开内容继续，以展开形式陈述。

具体实施方式

I.定义

如上面和本发明整个说明书所用，下面的术语，除非另外指明，应当理解为具有下面的含义：