[发明专利]双光子吸收钌配合物的制备方法及其作为肿瘤探针的应用

说明书

本发明公开了一种双光子吸收钌配合物的制备方法及其作为肿瘤探针的应用。该双光子吸收钌配合物为Ru‑1和Ru‑RGD中的至少一种；其中，Ru‑1和Ru‑RGD的阳离子的结构式如式I和式II所示。本发明的双光子吸收钌配合物利用微波辐射的方法合成，将具有取代基团的配合物通过连接具有靶向性RGD多肽的分子，合成肿瘤靶向性钌配合物。本发明中高效地合成了钌配合物，减少了有机溶剂的消耗量和合成时间；所合成的钌配合物具有良好的单、双光子细胞成像能力以及靶向宫颈癌细胞的功能，能够同时实现对肿瘤的诊断和治疗，具有极大临床应用潜力。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种双光子吸收钌配合物的制备方法及其作为肿瘤探针的应用。

背景技术

由于人口老年化、环境污染等因素，肿瘤现在威胁全球人类的健康。及时的诊断和治疗方案可有效地减低癌症死亡率，成为攻克癌症的重要手段。诊断治疗是一种新型的肿瘤治疗手段，合成同时具有肿瘤诊断和抗肿瘤活性的肿瘤诊疗剂成为研究热点。

在众多临床应用的抗肿瘤药物中，顺铂是第一个临床应用的金属抗肿瘤药物。顺铂的广谱抗肿瘤活性和高治愈率使之在当前仍被广泛地使用(N.J.Farrer，P.J.Sadler，Medicinal Inorganic Chemistry(Ed.：E.Alessio)，2011，PP.1-37.)。但是，无论是顺铂，还是第二、三代的铂类抗肿瘤药物，都会产生严重的毒副性。因此，寻找与铂类药物具有不同作用机理的抗肿瘤药物成为亟待解决的问题。此外，金属配合物在生物成像也有广泛的应用，如分子探针、生物成像和活体荧光成像。相对于有机荧光探针，独特的d电子构型使过渡金属配合物，如钌(II)、铱(III)、铑(III)和铂(II)等，能产生较高量子产率的三重激发态。这使金属配合物拥有较大的斯托克斯位移(Stokes shifts)，能有效避免荧光自淬灭和微秒级的荧光寿命可有效地避免生物体内的荧光。但是单光子发光成像的磷光探针的组织穿透性性差，难以对深层组织内部进行成像。此外，在活体成像中，小分子探针往往对肿瘤组织的选择性较低，难易实现对肿瘤组织成像。

金属钌配合物是开发新型肿瘤诊断治疗的材料。以NAMI-A为代表的金属钌配合物，能显著地抑制肿瘤的转移、粘附和迁移，展现出与铂类药物不同的作用机制并且进入临床研究中(L.Zeng，P.Gupta，Y.Chen，E.Wang，L.Ji，H.Chao，Z.S.Chen，Chem.Soc.Rev.2017，46， 5771-5804.)。具有六配位的结构，通过搭配不同性能的配体，可获得具有良好的抗肿瘤活性和光学性能的分子。当前，随着双光子显微成像技术的发展与应用，金属配合物在活体组织和3D生物成像领域得到更先进的应用。具有双光子发光特性的金属配合物可被近红外区光波激发(600-900nm)，具有高空间选择性、高穿透性、低光损伤和低光致毒性等优点。总而言之，金属配合物具有良好的抗肿瘤活性和生物荧光成像能力，使之在肿瘤的诊断和治疗中具有应用潜力(Chiu，H.Huang，Y.Lam，A.Habtemariam，T.Malcomson，M.J.Paterson，G.J. Clarkson，P.B.O＇Connor，H.Chao，Angew.Chem.Int.Ed.2017，56，14898-14902；K.Qiu，H. Huang，B.Liu，Y.Liu，Z.Huang，C.Yu，L.Ji，C.Hui，ACSAppl.Mater.Interfaces2016，20， 12702-12710.)。因此，开发具有良好抗肿瘤活性和双光子发光成像能力的钌配合物作为肿瘤的诊断治疗剂，具有重要的应用价值。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种双光子吸收钌配合物。

本发明的另一目的在于提供所述双光子吸收钌配合物的制备方法。

本发明的又一目的在于提供所述双光子吸收钌配合物作为肿瘤探针的应用。

本发明的再一目的在于提供所述双光子吸收钌配合物作为抗肿瘤药物的应用。