[发明专利]一种一锅法制备洛匹那韦的方法

说明书

本发明公开了一种一锅法制备洛匹那韦的方法，在一定的有机溶剂条件下，(2S)‑(1‑四氢嘧啶‑2‑酮)‑3‑甲基丁酸与二氯亚砜反应制备(2S)‑(1‑四氢嘧啶‑2‑酮)‑3‑甲基丁酰氯，然后向反应体系中加入弱碱缚酸剂和N‑[(1S,2S,4S)‑4‑氨基‑2‑羟基‑5‑苯基‑1‑(苯基甲基)戊基]‑2‑(2,6‑二甲基苯氧基)乙酰胺进行成酰胺反应，反应结束后，经过后处理得到洛匹那韦成品；本发明的方法采用“一锅法”，工艺流程简单，生产周期短，最终产品容易分离纯化，合成收率高，经济可行，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种一锅法制备洛匹那韦的方法，属于医药技术领域。

背景技术

洛匹那韦，化学名为：(2S)-N-[(2R,4S,5S)-5-[[2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰]氨基]-4-羟基-1,6-二苯基-己-2-基]-3-甲基-2-(2-氧代-1,3-二氮杂环己-1-基)丁酰胺，其结构如下式所示：

洛匹那韦是HIV-1 和HIV-2 蛋白酶抑制剂，能够联合低剂量利托那韦能够改善其药代特性，洛匹那韦联合低剂量利托那韦复合片剂于2000 年被美国食品药品监督管理局批准上市，其疗效可靠、副作用少、受食物影响小，目前作为抗人类免疫缺陷病毒的一线或二线治疗药物，为发生耐药初治失败HIV患者的抗病毒治疗发挥重要作用；

洛匹那韦关键中间体(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷含有两个氨基，都属于伯胺，化学合成中较易发生同时取代或是双取代，导致杂质数量的增加，进一步导致工业化生产中质量控制的难度加大；

洛匹那韦具有4个手性中心，目前文献报道的合成路线大同小异，主要是先构建氨基醇化合物的母核结构，其次再往上面分别接入两个侧链，目前的合成路线主要有原研雅培公司申请的WO9721685A1，该专利中主要披露了三种合成方法：

方法1：(2S)-(1-四氢嘧啶-2-酮)-3-甲基丁酸在1 –羟基苯并三唑和二亚胺如二环己基碳二亚胺( DCC)或N-乙基-N’-二甲基氨基丙基汤二亚胺(EDAC)等的存在下，与N-[(1S,2S,4S)-4-氨基-2-羟基-5-苯基-1-(苯基甲基)戊基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰胺反应生成洛匹那韦；

方法1采用了价格昂贵的EDC为缩合剂，同时使用了价格相对昂贵的弱碱1 –羟基苯并三唑，虽然在收率和操作的后处理方面简单方便，但从成本上考虑，不适合工业化生产；

方法2：(2S)-(1-四氢嘧啶-2-酮)-3-甲基丁酸与二氯亚砜反应，反应结束后，分离得到酰氯，再与N-[(1S,2S,4S)-4-氨基-2-羟基-5-苯基-1-(苯基甲基)戊基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰胺反应制备洛匹那韦。

方法2制备得到的酰氯不稳定，特别容易遇水分解，曝露空气中（湿度约75~80%），则10分钟左右就有10%的酰氯分解成(2S)-(1-四氢嘧啶-2-酮)-3-甲基丁酸，不适合工业化生产；

方法3：(2S)-(1-四氢嘧啶-2-酮)-3-甲基丁酸与二氯亚砜反应生成酰氯，酰氯与有机胺碱（例如咪唑、吡啶、吡咯及其简单的烷烃衍生物）生成活化酯，再与N-[(1S,2S,4S)-4-氨基-2-羟基-5-苯基-1-(苯基甲基)戊基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰胺反应制备洛匹那韦；

方法3的产品质量和收率虽然可以，但是增加了活化酯反应步骤，操作和后处理繁琐，从成本考虑，不适合工业化生产；

综上所述，研制一种抗HIV药物洛匹那韦的制备方法是技术人员亟待解决的技术问题。

发明内容