[发明专利]一种去甲肾上腺素磺酸类代谢物的合成方法

说明书

本发明公开了一种去甲肾上腺素磺酸类代谢物的合成方法，属于药物合成领域，该方法以3,4‑二羟基苯乙酮为起始原料，经六步反应合成得到。本发明通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，本发明制备得到的产物，化学纯度可达98.5%以上，整体收率比较高。本发明制备得到的去甲肾上腺素磺酸类代谢物（DL‑Norepinephrine 4‑Sulfate），为肾上腺素和去甲肾上腺素类药物的代谢机理研究提供标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种去甲肾上腺素磺酸类代谢物的合成方法。

背景技术

肾上腺素是一种激素和神经传送体，由肾上腺释放；是由人体分泌出的一种激素。肾上腺素会使心脏收缩力上升，使心脏、肝、和筋骨的血管扩张和皮肤、粘膜的血管收缩，是拯救濒死的人或动物的必备品，其化学名为（R）-4-（2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚，临床主要用于心脏骤停、支气管哮喘、过敏性休克，也可治疗荨麻疹、枯草热及鼻粘膜或齿龈出血。

去甲肾上腺素，学名1-(3,4-二羟苯基)-2-氨基乙醇，是肾上腺素去掉 N-甲基后形成的物质，在化学结构上也属于儿茶酚胺，旧称“正肾上腺素”，用于治疗急性心肌梗塞、体外循环、嗜铬细胞瘤切除等引起的低血压；本品作为急救时补充血溶量的辅助治疗；也可用于治疗椎管内阻滞时的低血压及心跳聚停复苏后血压维持。

随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，因此，对药物在体内的代谢过程研究是必不可少的。药物的代谢过程，在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。本发明得到的去甲肾上腺素磺酸类代谢物（DL-Norepinephrine 4-Sulfate），为肾上腺素和去甲肾上腺素类药物的代谢机理研究提供标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值，但是现有技术传统的方法收率非常低，只有2%，均是作为副产物提到的，而且提纯比较麻烦，不能大量的合成。

发明内容

本发明提供了一种去甲肾上腺素磺酸类代谢物的合成方法，本发明的合成方法能够用于一系列磺酸代谢物的合成，工艺设计合理，可操作性强，收率高，可实现工业化生产。

为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：

一种去甲肾上腺素磺酸类代谢物的合成方法，包括以下步骤：

（1）取化合物I，加入强碱和苄基保护剂，在20℃-60℃温度下，反应12-48小时，得到中间体II；

（2）将中间体II溶于非质子性溶剂中，加入溴化试剂溴化，在5℃-40℃度温度下，反应10-48小时，得到中间产物III；

（3）将中间体III在极性非质子性溶剂中和叠氮化钠反应，在20℃-40℃温度下，反应12-48小时，得到中间产物IV；

（4）中间产物IV溶于非质子性溶剂中，加入吡啶三氧化硫，在20℃-60℃温度下，反应10-48小时得到中间产物V；

（5）取中间产物V溶于质子性溶剂中，加入还原剂，在5℃-25℃温度下，反应10-24小时，得到中间体VI；

（6）取中间产物VI溶于质子性溶剂中，在20℃-40℃温度下，加入催化剂，15Psi-40Psi压力下，催化加氢，反应5-24小时，还原叠氮基到氨基，得到目标产物VII。