[发明专利]一种PDGFR激酶抑制剂

说明书

本发明提供一种新型的PDGFR激酶抑制剂，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物、或前药。本发明还提供式(I)的化合物用于预防或治疗与PDGFR激酶活性相关的病症的用途和方法，特别是预防或治疗与PDGFRα和/或PDGFRβ激酶活性相关的病症的用途和方法。

技术领域

本申请涉及一种作为选择性的PDGFR激酶抑制剂的化合物、以及使用这样的化合物抑制PDGFR激酶活性的方法和用途。

背景技术

血小板衍生生长因子(PDGF)是针对几乎所有间充质源(mesenchyme-derived) 细胞的有效促细胞分裂原的家族。有四种PDGF亚型(isoform)——A、B、C和 D，它们形成五种不同的通过二硫化物连接的二体蛋白——PDGF-AA、BB、-AB、-CC和DD。这些生长因子通过两种结构相关的酪氨酸激酶受体——PDGF受体α (PDGFRα)和PDGF受体β(PDGFRβ)来发挥其细胞作用(Sandy,J.R.(1998)Br. J.Orthod.25:269-74；Betsholtz,C.等人(2001)BioEssays23:494-507)。

PDGFRα与PDGFRβ结构相似，并能形成异源二聚体和同源二聚体。PDGF-BB 和PDGF-DD是ββ同源二聚体的主要激活子。PDGF-AA仅活化αα受体二聚体，而PDGF-AB、PDGF-BB和PDGF-CC活化αα和αβ受体二聚体。二聚体配体分子与两种受体蛋白同时结合，并且诱导受体二聚化、受体胞质结构域内的特定残基的自身磷酸化和细胞信号传达。

肺血管构形重建(structural remodeling)是慢性缺氧性肺动脉高压的病理形态学基础，主要表现为中膜平滑肌细胞增殖及迁移，而平滑肌细胞的增殖依赖于多种生长因子的作用，尤其是血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor， PDGF)，生长因子的作用是通过与生长因子受体结合，激活受体内酪氨酸蛋白激酶(tyrosine proteinkinase，TPK)使其磷酸化而调节细胞的增殖。Schermuly等人在2005年JCI上报道了伊马替尼作为PDGFR抑制剂能够显著改善肺动脉高压的症状(Schermuly,R.T.,etal.2005.Reversal of experimental pulmonary hypertension by PDGFinhibition.J.Clin.Invest.115:2811–2821.doi:10.1172/JCI24838.)，作者还检测了正在进行肺移植的肺动脉高压患者的肺组织，发现在肺动脉高压患者中PDGF 表达量显著增加。作者认为PDGFR抑制剂可能是临床中治疗肺动脉高压的新治疗方法。