[发明专利]一种β-咔啉杂环化合物的绿色合成方法

说明书

本发明公开了β‑咔啉杂环化合物的绿色合成方法，以醇类化合物为原料，在催化剂TEMPO和催化剂TBN催化下，色胺类化合物与醇在氧气下经氧化缩合环化再氧化的一锅串联反应得到β‑咔啉杂环化合物，反应温度为40‑120℃，反应时间为6‑48小时。上述方法使用来源广泛、廉价易得、稳定低毒的醇类为原料，在TEMPO和TBN的协同催化和醋酸溶剂条件下，实现色胺类化合物与醇的有氧氧化缩合环化再氧化串联反应制备β‑咔啉环类化合物的绿色方法，目标产物选择性高，副产物为水，高效无污染。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种β-咔啉杂环化合物的绿色合成方法。

背景技术

β-咔啉杂环结构是很多天然产物和重要药物的结构单元。以β-咔啉杂环为核心结构的药物分子包括eudistomins U、canthine,manzamines，以及几类酶如胆碱酯酶(Cholinesterases)、酪氨酸激酶(kinases)等等，种类繁多。而且，众所周知，很多以β-咔啉杂环为核心结构的分子具有抗HIV、抗肿瘤、抗疟疾、抗疟原虫等生物药物活性。世界药物指数搜索结果也显示，有两百篇以上关于药物治疗研究的报告涉及到了β-咔啉杂环为核心结构的化合物。因此β-咔啉杂环化合物的合成一直是合成和药物化学家关注的焦点之一。

已知的β-咔啉杂环化合物合成方法包括传统的Pictet-Spengler缩合环化再氧化串联反应、Graebe-Ullmann偶联反应、Bischler-Napieralski反应等，主要以色胺及其衍生物和醛或活性较高的酮为原料。Pictet-Spengler反应常用催化剂包括布朗斯特酸如三氟乙酸、盐酸、冰醋酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、甲酸等，常用的路易斯酸如Yb(OTf)₃、AuCl₃/AgOTf等。由于Pictet-Spengler反应主要使用醛为原料，而醛臭味重毒性大且活泼不稳定难保存，每次使用前需纯化，存在很多缺点，另外有些方法还使用过渡金属催化剂和配体，导致产物中存在重金属残留，不适用于对金属残留要求很高的药物中间体合成，也限制了这些方法的进一步合成应用。

因此，开发无过渡金属催化剂参与的高效绿色合成β-咔啉杂环化合物的新方法对有机合成、生化和药物合成等多领域都是非常有意义的研究。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种β-咔啉杂环化合物的绿色合成方法，该方法是使用来源广泛、廉价易得、稳定低毒的醇类为原料，在TEMPO和TBN的协同催化和醋酸溶剂条件下，实现色胺类化合物与醇的有氧氧化缩合环化再氧化串联反应制备β-咔啉环类化合物的绿色方法，目标产物选择性高，副产物为水，高效无污染。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种β-咔啉杂环化合物的绿色合成方法，以醇类化合物为原料，在催化剂TEMPO和催化剂TBN催化下，色胺类化合物(无取代色胺和取代色胺等)与醇(如苄醇、肉桂醇、吡啶甲醇、噻吩甲醇及其取代的醇等)在氧气下经氧化缩合环化再氧化的一锅串联反应得到β-咔啉杂环化合物，反应温度为40-120℃，反应时间为6-48小时，反应式为：

其中：

R1是氢或是甲基、乙基等烷基或是取代烷基、卤素原子、烷氧基等从简单到复杂的各种取代基；

R2是各种官能团取代在2-、3-、或4-位的苯基或是其他取代芳基、取代呋喃、取代噻吩、取代吡啶等取代杂芳基或是肉桂基、烯丙基、脂肪烷基等基团。

作为优选的，所述催化剂TEMPO和催化剂TBN均为非过渡金属催化剂，催化剂TEMPO是2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物,催化剂TBN是亚硝酸叔丁酯。

作为优选的，所述催化剂TEMPO和催化剂TBN的用量均为10～100mol％。

作为优选的，所述催化剂TEMPO和催化剂TBN的用量采用50-100mol％。