[发明专利]一种盐酸普萘洛尔的制备方法

说明书

本发明属于医药化工领域，尤其涉及一种盐酸普萘洛尔的制备方法，包括以下步骤：步骤1：1‑萘酚在氢氧化钠溶液中与1,3‑二溴(碘)丙酮反应，生成1‑溴(碘)‑3‑(1‑萘氧基)‑2‑丙酮；步骤2：1‑溴(碘)‑3‑(1‑萘氧基)‑2‑丙酮在有机溶剂中被硼氢化钠还原，生成1‑溴(碘)‑3‑(1‑萘氧基)‑2‑丙醇；步骤3：1‑溴(碘)‑3‑(1‑萘氧基)‑2‑丙醇在有机溶剂中与异丙胺反应，生成1‑异丙氨基‑3‑(1‑萘氧基)‑2‑丙醇；步骤4：1‑异丙氨基‑3‑(1‑萘氧基)‑2‑丙醇与盐酸成盐，生成盐酸普萘洛尔，该方法避免了环氧氯丙烷的使用，更为安全环保，反应过程中没有含环氧乙烷结构的中间体，用药安全性更高。

技术领域

本发明属于医药化工领域，尤其涉及一种盐酸普萘洛尔的制备方法。

背景技术

盐酸普萘洛尔是第一个应用于临床的β受体阻断剂，能竞争性抑制儿茶酚胺的作用，常用于防治心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死、冠心病、甲状腺功能亢进等多种疾病，临床应用广泛。

盐酸普萘洛尔目前主要的给药途径为片剂和口服液两种。盐酸普萘洛尔片由阿斯利康于1964年研制，1965年在英国上市，1966年在日本上市，用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死、冠心病等疾病；盐酸普萘洛尔口服液由法国Pierre Fabre公司于2014年3月获得FDA批准，用于治疗增殖性婴幼儿血管瘤。

盐酸普萘洛尔，英文名为Propranolol Hydrochloride，化学名为：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐；结构如下：

化合物目前常用的合成路线如下：

湖南工业职业技术学院学报，2003,3(3):18-19和精细化学品及中间体手册下卷，1510，均报道的该路线。

该路线先将1-萘酚与环氧氯丙烷反应得到中间体，再与异丙胺解开环得到普萘洛尔碱，盐酸成盐后得到盐酸普萘洛尔。该路线所用环氧氯丙烷为基因毒性物质，生产过程对操作人员及环境危害很大，并且中间体也含有致癌的环氧乙烷结构，容易在成品中造成残留，特别是盐酸普萘洛尔口服液还应用于儿童用药，潜在的风险会更加大。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种盐酸普萘洛尔的的制备方法，该方法避免了环氧氯丙烷的使用，更为安全环保，反应过程中没有含环氧乙烷结构的中间体，用药安全性更高。

本发明提出的一种盐酸普萘洛尔的的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：式(1)化合物1-萘酚在氢氧化钠溶液中，与1,3-二溴(碘)丙酮反应，生成式(2)化合物1-溴(碘)-3-(1-萘氧基)-2-丙酮；

步骤2：式(2)化合物1-溴(碘)-3-(1-萘氧基)-2-丙酮在有机溶剂中被硼氢化钠还原，生成式(3)化合物1-溴(碘)-3-(1-萘氧基)-2-丙醇；

步骤3：式(3)化合物1-溴(碘)-3-(1-萘氧基)-2-丙醇在有机溶剂中与异丙胺反应，生成式(4)化合物1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇；

步骤4：式(4)化合物1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇与盐酸成盐，生成式(5)化合物，即盐酸普萘洛尔，化学反应式如下：

其中，X为I或Br。

其中，步骤1容易生成式(6)副产物1,3-二(1-萘氧基)-2-丙酮和式(7)副产物1-羟基-3-(1-萘氧基)-2-丙酮：