[发明专利]用于肺癌早期筛查的生物标志物

说明书

本发明涉及肺癌的早期筛查及预防。特别是，本发明提供了用于肺癌的早期筛查及预防的生物标志物及其用途。

技术领域

本发明涉及医学检测领域，特别是在血液中进行的蛋白相关的医学检测方法，用于进行疾病，特别是肺癌的早期筛查及预防。

和与其相关联疾病的风险的生物标志物及其用途。

背景技术

癌症一直是困扰人类的巨大难题，世界卫生组织官方网站上指出，全球每年新发现肿瘤患者将从每年1000万增加到1500万。2014年初发布的《2013中国肿瘤登记年报》显示，我国每年新发肿瘤病例约为312万例，平均每天8550人，这意味着每分钟就有6人被诊断为恶性肿瘤。这些数据都表明，癌症依然是威胁我们健康的一大杀手。

无论在中国还是世界范围，肺癌都是对人们造成危害最严重的癌症种类之一。在世界范围内，仅2012年一年，就有超过180万肺癌新发病例。同样在2012年，全世界大约有160万因肺癌造成的死亡病例。在中国，肺癌位列男性癌症种类发病率和死亡率的双料第1名，位列女性癌症种类发病率的第2名和死亡率的第1名。

肺癌造成严重危害最重要的原因是早期发现的概率太低，而肺癌的五年生存率与肺癌被发现时的分期息息相关：从肺癌分期的IB到IIA、IIB、IIIA、IIIB和IV，五年生存期分别为50％、43％、36％、25％、19％、7％和2％。

临床实际应用的肺癌的早筛早诊手段是胸透和CT。原理均是通过X射线成像监控胸腔内是否有异常小结节。现有文献报道LDCT筛查可以减低因肺癌引发的死亡率，是目前最认可的临床筛查方法。该方法的整体的灵敏度(检出的肺癌病人数占参与检测的所有肺癌病人数百分比)高达90％，但在中央型肺癌的灵敏度低于40％。对筛查鳞癌和小细胞癌的筛查作用有限。LDCT筛查的特异性(检测判断出非肺癌病人数占参与检测的所有非肺癌病人数百分比)不理想，其假阳性率(误诊率)高达94％左右。即使应用了其他相关的排除方法，实际误诊率也在20％左右。高误诊率和长达2-3年的随访计划，以及患者长期的精神紧张。很大比例的筛查对象并不能依从这样长期的随访。在LDCT筛查的基础上还需要其他的体外诊断的方法进行辅助筛查。

肺部结节90％以上都是良性结节，目前临床上CT探测到小结节后确诊的方式一般为活体穿刺，之后由病理科进行组织或者细胞病理检验以确诊是否为肺癌。然而活体穿刺是一项有风险的手术，其容易引起气胸等术后并发症。同时，若小结节真的是恶性肿瘤，那么穿刺还可能带来人为引发的肿瘤转移。临床上需要在CT和病理诊断之间设立新的非侵入性的辅助检查方式，帮助医生得到更准确的诊断。

目前有多种潜在的生物标记物尝试进行辅助诊断。但是其效果良莠不齐，我们按照靶标类型进行如下分类：

1.肿瘤抗原。随着肿瘤的形成和瘤体积的不断增大，许多肿瘤相关的蛋白或其片段在血液中不断增多。通过检测这些抗原，可以预测患者是否为癌症。但是肿瘤抗原的灵敏度和特异性均较差。另外只有当肿瘤发展到一定体积，血液中肿瘤抗原的浓度才能够达到相对可以检测的程度。但此时也许已经错过了肿瘤发展的早期阶段。另外，随着肿瘤的发生发展，其肿瘤抗原的种类和数量也会发生变化，其作为疾病指标也会实时变化，不是一个优良的指标。

2.MicroRNA。与肿瘤抗原类似，血液中的microRNA也会随肿瘤的形成的发展而发生变化。肿瘤细胞中的microRNA会随外泌体被运送到血液循环中，并稳定存在。目前有很多利用microRNA进行肺癌早筛早诊的报道，但是这些报道中筛出的microRNA彼此之间的重复度非常低。另外，血液中抽提microRNA是一项技术含量高，稳定性差的技术，而且对抽提出的microRNA进行定量是个难题。目前还没有公认的可以作为内参的标准来对microRNA进行定量。因此，microRNA作为肺癌检测还有很多技术问题和原则性问题需要解决。

以上2种生物标记物在肺部炎症中也有升高，也造成了临床上的高误诊率。