[发明专利]一种吡昔替尼的简便制备方法

说明书

本发明涉及一种吡昔替尼的简便制备方法，该方法利用N‑(2‑三氟甲基吡啶‑5‑基)甲基‑2‑氨基‑5‑烷氧羰基甲基吡啶或N‑(2‑三氟甲基吡啶‑5‑基)甲基‑2‑氨基‑5‑氰基甲基吡啶(Ⅱ)和乙腈于碱存在下缩合反应生成N‑(2‑三氟甲基吡啶‑5‑基)甲基‑2‑氨基‑5‑氰基乙酰基甲基吡啶(III)，化合物III和硝基甲烷缩合制备化合物Ⅳ，然后经和2,3‑二氯丙烯醛加成、碱作用下脱除氯化氢得到化合物Ⅴ，最后于催化剂存在下经加氢还原‑环化制备吡昔替尼。该方法原料价廉易得，工艺流程简短，操作简便，废水量少，产品收率和纯度高，绿色环保，有利于吡昔替尼的工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种吡昔替尼的简便制备方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

吡昔替尼，Pexidartinib(Ⅰ)，中文名称为[5-(5-氯-1-氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺，英文名为[5-(5-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-(6-trifuluoromethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amine，是日本第一三共株式会社(Daiichi Sankyo Company)开发的用于治疗腱鞘巨细胞瘤(TGCT)的临床三期在研新药。该药于2015年获得FDA的突破性药物疗法认证，走上优先审批的道路。而且，2017年11月，该药物在3期临床试验中显著减少了患者的肿瘤尺寸，达到了主要临床终点。这一临床试验的结果支持了其治疗腱鞘巨细胞瘤(TGCT)的潜力。

吡昔替尼是一款CSF1R(集落刺激因子1)抑制剂，能有效地抑制CSF1与受体结合。先前的研究发现，腱鞘巨细胞瘤是由过量表达的CSF1所驱动的。因此，吡昔替尼有望从根源上控制疾病的发生，可以不通过手术进行治疗，避免了实际手术的高风险，将对患者生活带来很大的改善。

化学结构式如下所示：

目前，吡昔替尼的合成路线主要有两种，分别是早期研究的小量制备路线和最新的公斤级制备工艺路线。

文献WO2008064265、WO2008063888、WO2008064255为原研公司在早期研究阶段广泛筛选活性化合物时的小量制备路线，该路线以5-氯-7-氮杂吲哚(1)为起始原料经甲酰化反应制备5-氯-7-氮杂吲哚-3-甲醛(2)，然后利用苯磺酰基保护得到1-苯磺酰基-5-氯-7-氮杂吲哚-3-甲醛(化合物3)，然后和2-氨基-5-溴吡啶(化合物4)反应得到化合物5，三乙基硅烷还原羟基得到化合物6，再和2-三氟甲基吡啶-5-甲醛(7)发生还原胺化反应得到化合物8，脱保护得到产品吡昔替尼，总收率仅0.4-1.4％，且得到的为毫克级别的产品。相应的合成路线参见合成路线1。

文献WO2016179412(美国普莱希科公司和日本第一三共株式会社共有)报道了原研公司公斤级制备吡昔替尼的工艺路线，该路线以5-氯-7-氮杂吲哚和2-二(叔丁氧羰基)氨基-5-吡啶甲醛为原料，于强碱叔戊醇钾作用下缩合生成化合物10，然后经三乙基硅烷还原羟基、三氟乙酸脱Boc保护基得到化合物11，和2-三氟甲基吡啶-5-甲醛(7)发生还原胺化反应得到产品吡昔替尼，三步反应总收率为63.5％，相应的合成路线参见合成路线2。

以上两种路线都是原研公司的合成路线，均使用价格较高的5-氯-7-氮杂吲哚和2-三氟甲基吡啶-5-甲醛，产品成本较高。其中第一条路线为早期研究阶段化合物筛选时使用的合成路线，得到的是毫克级别的产品，总收率低，反应路线中使用了正丁基锂等比较危险的试剂，而且反应后处理过程中多次使用了柱层析，不适合大规模工业化生成。第二条路线为公斤级制备该产品的合成工艺。该工艺路线所使用的试剂较温和，反应条件温和，总收率相对较高，但是该路线步骤反应时间过长，生产效率低。

发明内容