[发明专利]一种吡昔替尼的简便制备方法

权利要求书

1.一种吡昔替尼的简便制备方法，包括以下步骤：

(1)于溶剂A和碱A存在下，N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-G取代基甲基吡啶(Ⅱ)和乙腈经缩合反应生成N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-氰基乙酰基甲基吡啶(III)；

(2)于溶剂B和催化剂A＇存在下，化合物III和硝基甲烷缩合制备N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-[(3-硝基-2-氰基甲基)-2-丙烯基]吡啶(Ⅳ)；

(3)于溶剂C和催化剂B＇存在下，化合物Ⅳ与2,3-二氯丙烯醛加成，然后于碱B作用下脱除氯化氢得到化合物Ⅴ；

(4)于溶剂D和催化剂C＇存在下，加氢还原-环化制备吡昔替尼(Ⅰ)；

其中，G为CN或COOR；R为-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉或-CH₂Ph。

2.如权利要求1所述一种吡昔替尼的简便制备方法，其特征在于步骤(1)中，包括以下条件中任一项或多项：

A1)所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或其任意合物；所述溶剂A和化合物Ⅱ的质量比为(2-15):1；

A2)所述碱A为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂、二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或其混合物；

A3)所述N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-G取代基甲基吡啶(Ⅱ)为N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-氰基甲基吡啶、N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-甲氧羰基甲基吡啶、N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-乙氧羰基甲基吡啶、N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-异丙氧羰基甲基吡啶、N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-叔丁氧羰基甲基吡啶、N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-苄氧羰基甲基吡啶；

A4)所述碱A、乙腈和N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-G取代基甲基吡啶(Ⅱ)的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-2.0):1；

A5)所述缩合反应温度为20-110℃，反应时间为2-10小时。

3.如权利要求2所述一种吡昔替尼的简便制备方法，其特征在于步骤(1)中，包括以下条件中任一项或多项：

A1)所述溶剂A和化合物Ⅱ的质量比为(5-10):1；

A5)所述缩合反应温度为50-80℃，反应时间为4-7小时。

4.如权利要求1所述一种吡昔替尼的简便制备方法，其特征在于步骤(2)中，包括以下条件中任一项或多项：

B1)所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈或氯苯中的一种或其任意合物；所述溶剂B和化合物Ⅲ的质量比为(2-15):1；

B2)所述催化剂A＇为哌啶、四氢吡咯、吗啉、DBU、DBN、4-二甲氨基吡啶、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠；所述催化剂A＇和化合物Ⅲ的摩尔比为5％-20％；

B3)所述硝基甲烷和化合物Ⅲ的摩尔比为(1.0-1.5):1；

B4)所述硝基甲烷和化合物III缩合反应温度为0-90℃，反应2-8小时。

5.如权利要求4所述一种吡昔替尼的简便制备方法，其特征在于步骤(2)中，包括以下条件中任一项或多项：

B1)所述溶剂B和化合物Ⅲ的质量比为(5-10):1；

B4)所述硝基甲烷和化合物III缩合反应温度为30-60℃，反应3-6小时。