[发明专利]一种制备钆布醇的方法

说明书

本发明涉及一种制备高纯度钆布醇的方法，该方法使用3‑(1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1基)丁烷‑1,2,4‑三醇与溴乙腈或溴乙酰胺反应，得到的中间体在碱性条件下进行水解，水解产物与钆离子源进行络合反应，得到高纯度的钆布醇。该方法制备工艺简单温和，适合大工艺生产。

技术领域

本发明涉及一种制备高纯度钆布醇的方法。

背景技术

在含钆造影剂的领域中，钆布醇(gadobutrol)以商品名加乐显(Gadovist)或Gadavist在全世界各地商业销售。它是一种新型的强效磁共振成像对比剂，被批准用于人体多个部位的对比增强磁共振成像（CE-MRI）诊断，包括脑、脊髓、血管、肝和肾。此外，钆布醇含有高浓度的离子态T1-弛豫效能。鉴于其高浓度和高弛豫效能，在所有含钆对比剂中显示了每毫升最高的短T1效能。这使得其拥有优异的图像质量，并具备使用剂量更小的实用优点。

由下式1表示的钆布醇是一种由钆（Ⅲ）和大环配体二羟基羟基甲基丙基四氮杂环十二烷三乙酸组成的非离子配合物。

[式1]

CN102933562A中使用DMF缩醛将轮环藤宁三个氨基保护，然后再与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷反应，水解保护基后再与氯乙酸反应。该路线可以提高选择性。但是由于使用DMF缩醛保护的轮环藤宁极不稳定，容易水解，很难控制杂质；烷基化步中使用的氯乙酸为剧毒化合物，危险性较高。

CN107001294A公开了一种制备钆布醇的方法，使用溴乙酸叔丁酯进行反应，然后进行酸水解。然而，溴乙酸叔丁酯反应后的产品较难纯化，并且在下步水解中，需使用浓酸在高温条件下进行，反应缓慢；一方面水解掉的叔丁基会在酸性条件下形成C⁺离子，C⁺离子会迁移至羟基基团上，生成一个难以除去的杂质，该杂质会一直带到终产品中，无法除去；另一方面，由于在浓酸和高温下长时间反应，产品中的羟基会发生氯代及消除反应，产生新的杂质。

Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093中公开了三种合成钆布醇的方案，其中，方案1需要大量用于纯化的树脂，对于使用生产设备进行纯化十分不利，导致单位成本增加，不适合于大规模生产；方案2则有低产率和低纯度的缺点；方案3的路线由于其产量低，仅适合于实验室规模而不适合大规模生产。

国际标准(如ICH指南等)建议杂质含量为0.1%以下，因此，优选制备用于作为药物销售的纯度为99.9%以上的超高纯度钆布醇。然而，在引用的参考文献中公开的方法复杂，不能由此制备高纯度的钆布醇。因此需要一种新的制备方法，可以简单高效地制备高纯度钆布醇。

发明内容

本发明的目的是提供一种通过简单与温和的工艺制备高纯度钆布醇的方法。

通过本发明实现制备高纯度钆布醇的目的，所述方法包括使用3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1基)丁烷-1,2,4-三醇与溴乙腈或溴乙酰胺反应，然后在碱性条件下进行水解，水解产物与钆离子源进行络合反应，所得产品经过纯化得到较高纯度和良好收率的钆布醇。

根据本发明制备高纯度钆布醇的方法，其包括：

(1) 使用式2的化合物或其盐与式5化合物进行烷基化反应来制备式3的化合物；

(2) 使用所述式3的化合物来制备式4的化合物；

(3) 使用所述式4的化合物来制备式1的钆布醇；

[式1]

[式2]

[式3]