[发明专利]一种卡利拉嗪药物组合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种高纯度的卡利拉嗪药物组合物以及一种制备高纯度卡利拉嗪药物组合物的方法。本发明披露的卡利拉嗪药物组合物的制备工艺可显著降低与卡利拉嗪结构非常相近因此难以除去的单甲基杂质特别是杂质II的含量，所得产物卡利拉嗪组合物纯度高，杂质含量低。

技术领域

本发明涉及药物化学，具体涉及卡利拉嗪药物组合物的制备方法。

背景技术

卡利拉嗪(Cariprazine)的结构式如式I化合物所示，其由Gedeon Richter Ltd和ForestLaboratories公司联合开发，首次报道其具有多巴胺D3/D2部分激动剂，兼具优先结合D3R和DA部分激动剂的特点，用于治疗精神分裂症、躁狂症、重度抑郁症，其盐酸盐于2015年作为抗精神分裂症药于美国上市，化学名为反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]乙基]环己基}-3,3-二甲基脲盐酸盐。

卡利拉嗪经典合成工艺路线如下所示：

通过上述合成路线可以看出，在合成卡利拉嗪过程中，经典合成工艺不可避免需要使用N,N-二甲氨基甲酰氯。而发明人在研究卡利拉嗪合成路线的过程中发现，在二甲氨基甲酰氯参与的反应中，尤其是反应底物胺和二甲氨基甲酰氯对接成脲的过程中，会产生单甲基杂质，特别是单甲基杂质II(化学结构式如式II所示)，而由于这些杂质与卡利拉嗪的结构性质非常相似，因此很难除去。

因此本领域亟待一种产物纯度高、副反应少、杂质含量显著降低的卡利拉嗪的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种卡利拉嗪产物纯度高、副反应少、杂质显著降低的卡利拉嗪的制备方法。

发明人在研究该杂质II(如式II结构所示的化合物)如何除去的过程中，曾经尝试过以下方法，但效果都不尽理想。比如重结晶，该方法可以把此杂质降低至近0.1％，但收率损失接近50％，且工艺不稳定，可参见具体实施方式中的对比实施例3。再比如甲醇打浆除杂，但该工艺针对该杂质无明显效果，当该杂质接近0.1％时再通过打浆方式就难以除去，说明该杂质的性质和产物性质极为相似，因此难以通过打浆的方式除去，可参见具体实施方式中的对比实施例4。再比如乙腈打浆除杂，针对该杂质无除杂效果，可参见具体实施方式中的对比实施例5。可以看出，此杂质只要产生就很难除去，而且会损失大量收率。经过发明人实验中发现，此杂质应该是在二甲氨基甲酰氯参与的反应中尤其是胺和二甲氨基甲酰氯对接成脲的过程中产生，此杂质II不会随着反应时间的延长而增加，而正常中间体在模拟工艺条件下进行破坏试验，此杂质也并未增加，因此单甲基的杂质II应该是由二甲氨基甲酰氯中的甲氨基甲酰氯残留所引起，控制二甲氨基甲酰氯中的甲氨基甲酰氯的残留就是防止此杂质产生的源头。

通过对不同供应商的不同批次的二甲氨基甲酰氯进行反应结果分析，目前市场上的二甲氨基甲酰氯中均含有甲氨基甲酰氯，同时我们也对二甲氨基甲酰氯的工业化生产进行了调研，主要工业化路线是：1.二甲胺和光气路线2.DMF和三氯化磷、氯化亚砜路线(DMF合成也是要是有二甲胺，二甲胺是由甲醇氨化法，先经过甲氨，再氨化成二甲胺)，都难以避免会有甲氨基甲酰氯的残留。

为了除去单甲基杂质，特别是杂质II，发明人通过以下技术方案提供了一种高纯度的卡利拉嗪药物组合物以及一种制备高纯度卡利拉嗪的药物组合物的方法，得到的卡利拉嗪药物产物纯度高、副反应少、杂质显著降低。

本发明提供了一种卡利拉嗪药物组合物，按重量计，所述药物组合物含有卡利拉嗪或其药学上可接受的盐，其中，如式II所示结构化合物的含量不高于所述卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的0.1％，

本发明的一个实施例中，以组合物总重量计，所述药物组合物中卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的含量不低于99％，优选不低于99.3％。