[发明专利]一种苯硼酸超支化修饰的磁性纳米球及其制备方法和应用

说明书

本发明公开的一种苯硼酸超支化修饰的磁性纳米球及其制备方法和应用，首先，采用水热法合成氨基磁性纳米球；其次，加入聚乙烯亚胺，在戊二醛的衔接与硼氢化钠的还原作用下，得到氨基超支化修饰的磁性纳米球；然后，通过4‑甲酰苯硼酸与氨基超支化修饰的磁性纳米球形成亚胺键，得到苯硼酸超支化修饰的磁性纳米球。该载体与阿霉素在碱性磷酸盐缓冲液中通过振荡吸附实现药物负载。本发明制备方法简单、条件温和，采用氨基磁性纳米球作为载体，可实现在外加磁场下的快速固液分离；对磁性纳米球进行了苯硼酸超支化修饰，增加了其表面苯硼酸基团的数目，可实现对阿霉素的高载药量，并可通过pH的值变化来实现药物释放行为的调控。

技术领域

本发明涉及超支化修饰、特征性响应、磁性分离、纳米材料和药物负载等技术领域，具体涉及一种苯硼酸超支化修饰的磁性纳米球及其制备方法和应用。

背景技术

苯硼酸(PBA)及其衍生物是一类非天然人工合成的二醇类物质识别体，在水溶液中可以与具有邻二醇或间二醇结构的多羟基化合物可逆反应形成共价复合物。PBA与邻二醇或间二醇化合物的结合具有pH依赖性，这种结合力在生理pH和碱性环境下较为稳定；但是在溶酶体这样的酸性环境下结合力会变弱，容易发生解离。因此，PBA的pH响应性可以用来调节PBA与二醇类化合物的结合作用力，实现药物释放。例如，负载阿霉素的PBA修饰的载体材料，在进入肿瘤细胞后，因pH降低，硼酯键断裂，释放阿霉素，实现药物治疗。pH响应性释放规避了肿瘤传统药物治疗时对正常人体细胞的副作用，提高了药物利用率，可达到更好的治疗效果。

超支化聚合物是一类由一系列支化单元组成的树状支化大分子，具有类似球形的紧凑结构，流体力学回转半径小，分子链缠结少，相对分子质量的增加对粘度影响较小。分子中存在带有许多官能性端基，对其进行修饰可以改善其在各类溶剂中的溶解性。这种结构特征使超支化聚合物可广泛应用于大分子组装、生物医药、纳米科技、传感材料等新的研究领域。将超支化聚合物末端基与功能化的PBA分子结合，增加对PBA分子的结合率，形成超支化的苯硼酸结构，可实现对阿霉素的高载药量。

传统载体制备常采用离心的方式进行分离，费时费力。磁性分离是在磁场作用力的驱动下，把磁性组分从混合物中分离出来的一种分离技术，操作简单、分离快速。其中，磁性Fe₃O₄纳米粒子具有生物相容性良好、磁化率高、毒性低等特点。以磁性Fe₃O₄纳米粒子为载体制备载药系统，有望实现通过外部磁场选择性地高效传递治疗药物，还能同时用影像监测体内的传递过程。

目前，还没有关于将超支化聚合、苯硼酸和磁性载体相结合来制备高载药量及pH响应的载药系统的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种苯硼酸超支化修饰的磁性纳米球及其制备方法和应用，该制备方法操作简单，反应条件温和，适合规模化生产；经该方法制得的苯硼酸超支化修饰的磁性纳米球粒径均一、水溶性好、功能基团丰富、具有pH响应，可实现高载药量，并可通过pH的变化来实现药物释放行为的调控。

本发明是通过以下技术方案来实现：

本发明公开的一种苯硼酸超支化修饰的磁性纳米球的制备方法，首先通过水热法合成氨基磁性纳米球；然后，在戊二醛与硼氢化钠的作用下，将聚乙烯亚胺接枝到氨基磁性纳米球表面，制得氨基超支化修饰的磁性纳米球；再将氨基超支化修饰的磁性纳米球与4-甲酰苯硼酸作用，通过形成亚胺键，将苯硼酸超支化修饰在磁性纳米球表面；最后，通过外加磁场将所得产物中的固态聚合物分离后，经洗脱、真空干燥，制得苯硼酸超支化修饰的磁性纳米球。

优选地，上述方法，具体包括以下步骤：

步骤一：将A g氯化铁、B g无水乙酸钠、C g己二胺和D mL乙二醇置于反应釜中，在180～220℃下反应7h，将反应产物洗涤、真空干燥，制得氨基磁性纳米球；其中，A:B:C:D＝(0.5～1.8):(3.0～6.0):(5.0～9.0):(15～35)；