[发明专利]一种改进的合成拉莫三嗪的方法

说明书

本发明公开了一种改进的制备拉莫三嗪的方法，包括如下步骤：步骤I：由3‑氨基‑1,2，4‑三嗪(I)在有机溶剂存在下与卤化试剂发生卤代反应得到3‑氨基6‑卤代‑1,2，4‑三嗪(II)；步骤II：化合物II经胺化反应制备得到3,5‑二氨基6‑卤代‑1,2，4‑三嗪(化合物III)；步骤III：化合物III与2,3‑二氯苯硼酸衍生物在钯/[N,N]吡啶脒基配体/碱催化下，在溶剂中发生suzuki偶联反应制备得到拉莫三嗪(IV)。本发明的方法不使用金属氰化物，且反应选择性较好，具有较高的反应产率。

技术领域

本发明涉及医药合成工艺领域，具体涉及一种制备拉莫三嗪方法。

背景技术

拉莫三嗪，学名3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪，是一种新型的特效癫痫药。临床证明，在相同剂量下，该药被确认为不具有镇静剂作用，与传统抗癫痫药相比，其不良反应发生率和严重程度均明显下降，且该药作为新一代的特效抗癫痫药，不仅具有确切、广谱的抗痫作用，而且低毒、易耐受、副作用小。其结构式如下：

目前，关于拉莫三嗪的合成方法，大多是以2,3-二氯苯甲酸为原料，与亚硫酰氯反应生成2,3-二氯苯甲酰氯；将2,3-二氯苯甲酰氯与金属氰化物发生反应生成2,3-二氯苯甲酰氰；2,3-二氯苯甲酰氰与碳酸氢氨基胍盐反应后，再经关环得目标产物拉莫三嗪。

公开号为CN102766104的专利公开了一种拉莫三嗪的合成方法，该法采用2-(2,3-二氯苯基)-2-(胍亚氨基)乙腈环化生成拉莫三嗪，本发明操作简单、环保，但原料2-(2,3-二氯苯基)-2-(胍亚氨基)乙腈成本极高，难以实现工业化。

公开号为CN106083753A的专利公开了一种改进的制备拉莫三嗪的合成方法，该方法使用CuCN作为催化剂催化酰氯基团的氰基化反应，由于使用了金属氰化物，同样具有环境不优化且反应成本高的确定。

目前，国际上使用的常规合成拉莫三嗪的工艺中，2,3-二氯苯甲酰氯与碳酸氢氨基胍盐反应后，再经关环得到目标产物拉莫三嗪。但该工艺中由于氨基羰基的缩合反应产生了一分子的水，碳酸氢氨基胍盐中和也会产生一分子水，无机酸溶液带入部分水，导致水存在于反应体系中，严重影响产物拉莫三嗪的收率。

为了克服现有技术中关于制备拉莫三嗪的方法中存在使用金属氰化物的缺陷，本发明提供了一种新的制备拉莫三嗪的方法。

为了解决上述问题，本发明的制备方法采用了以下技术方案：

步骤I：由3-氨基-1,2，4-三嗪(I)在有机溶剂存在下与卤化试剂发生卤代反应得到3-氨基6-卤代-1,2，4-三嗪(II)；

步骤II：化合物II经胺化反应制备得到3,5-二氨基6-卤代-1,2，4-三嗪(化合物III)；

步骤III：化合物III与2,3-二氯苯硼酸衍生物在钯/[N,N]吡啶脒基配体/碱催化下，在溶剂中发生suzuki偶联反应制备得到拉莫三嗪(IV)。

其反应方程式如下：

其中：步骤I所用的卤化试剂为NBS、NCS；所用的反应试剂包括但不限于：甲醇、乙醇、DMF、DMSO、THF、二氧六环、氯仿、乙醚中的一种或其任意组合；步骤II中所使用的氧化剂包括但不限于：KMnO₄、K₂CrO₃、MnO₂、H₂O₂、CrO₃、NaClO₃的一种或其任意组合；步骤II中的低温是指0～-50℃，优选为-30～-50℃；步骤III中化合物IV可以为或者步骤III所使用的催化剂为PdCl₂，Pd(OAc)₂；所使用的催化剂配体具有如下式(i)结构的[N,N]吡啶脒基配体：