[发明专利]吉西他滨药物组合物

说明书

本发明针对吉西他滨原料药对水分及氧化条件不稳定的缺陷，设计了一种含有吉西他滨的注射用药物组合物。通过在组合中加入特定用量的多酚类抗氧剂并控制最终冻干产品中含水量的技术方法，得到了一种稳定性更佳的吉西他滨注射用冻干制剂。本发明所述吉西他滨注射用冻干制剂制备方法简单，可采用常规制备方法生产，无需特殊设备，具有容易产业化、生产效率高、稳定性好、质量可控等显著优点，具有突出的实质性特点和显著的进步。

本发明申请号为201510198335.3，申请日为2015.04.23，发明名称为“一种含有吉西他滨的注射用药物组合物”的专利的分案申请。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有吉西他滨的注射用药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

盐酸吉西他滨(Gemcitabine hydrochloride)是1983年礼来公司研制的一种新型二氟核苷类抗代谢肿瘤药，英文名称为Gemcitabine，化学名为2’-脱氧-2’，2’-双氟腺苷(β-异构体)，分子式为C9H11F2N3O4，分子量为263.1。制剂所用化合物为盐酸吉西他滨，分子式为C9H11F2N3O4·HCl，分子量为299.66，结构式如下：

吉西他滨主要杀伤DNA合成(S)期细胞，也可以阻断细胞由G1向S期进展。其在细胞内由核苷激酶转化为具有活性的二磷酸盐(dFdCDP)和三磷酸盐(dFdCTP)，抑制DNA的合成。

一方面，dFdCDP抑制核糖核苷酸还原酶，使合成DNA必需的脱氧三磷酸核苷(包括dCTP在内)生成减少。另一方面，dFdCDP与dCTP竞争掺入DNA分子中，而细胞内dCTP浓度的降低更加促进dFdCTP向DNA的掺入。dFdCTP掺入DNA后，由于DNA聚合酶不能去除掺入的dFdCTP而修复延伸中DNA链，在延伸链中掺入的dFdCTP可进一步抑制DNA合成。此外，其可使慢性红系骨髓增生症的T成淋巴细胞样细胞核内DNA呈碎片样改变，从而导致细胞凋亡。

1995年南非、瑞典、荷兰、澳大利亚等国家批准注射用盐酸吉西他滨上市，1996年FDA批准临床用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌的一线治疗，1999年我国批准进口Lilly公司的注射用盐酸吉西他滨。

吉西他滨是治疗非小细胞肺癌最有效的一线药物之一，具有作用机制独特、抗瘤谱广、高缓解率、延长生存期和毒性反应低等优点，与其他化疗药物无交叉耐药且毒性反应无叠加等特点，特别是其能有效延长病人的生命，提高病人生存质量。目前，注射用盐酸吉西他滨已在100多个国家得到广泛临床应用。

1998年，礼来公司首次在FDA网站公布了其上市产品注射用盐酸吉西他滨的产品说明书，并公开了产品的配方：每瓶含200mg盐酸吉西他滨(以自由碱表示)，200mg甘露醇和12.5mg醋酸钠，制备成无菌冻干粉末。

但是吉西他滨原料药并不稳定，尤其在氧化及碱性条件下会降解产生如下两种杂质，杂质A，化学名为，2’-脱氧-2’，2’-二氟尿嘧啶，结构如下：

杂质B，化学名为，4-氨基-1-(2-脱氧-2,2-二氟-α-D-赤式呋喃核糖)嘧啶-2(1H)-酮，结构式如下：