[发明专利]一种5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶的制备方法

权利要求书

1.一种5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)的制备方法，包括步骤：

(1)在碱催化下，顺-3-取代丙烯腈(Ⅲ)和硝基甲烷在有溶剂或无溶剂条件下发生缩合反应，制得5-硝基-4-氧代(或亚氨基)-2Z-戊烯腈(Ⅳ)，然后和1-叔丁氧羰基哌嗪缩合制备1-(5-硝基-2Z,4Z-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪(Ⅴ)；

(2)在溶剂和加氢催化剂存在下，1-(5-硝基-2Z,4Z-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪(Ⅴ)经催化加氢还原硝基，同时吡啶环化得到5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)；

R为CN或COOR'；其中，R'为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基、异丁基或苄基；

X为O或NH。

2.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或氯苯；步骤(1)中所述溶剂和式Ⅲ化合物的质量比为(2～10):1；优选两者质量比为(3～6):1。

3.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱为哌啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之一或其组合；所述碱的用量为顺-3-取代丙烯腈(Ⅲ)质量的0.5-5.0％，所述顺-3-取代丙烯腈(Ⅲ)和硝基甲烷的摩尔比为1:(0.9～1.2)。

4.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中和硝基甲烷缩合反应温度为80～130℃，优选100～120℃；缩合反应时间为2～8小时；优选4～5小时。

5.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)硝基甲烷缩合气相检测反应完成后，所得反应混合物进一步和1-叔丁氧羰基哌嗪缩合，其中顺-2-丁烯-1,4-二腈和硝基甲烷的缩合反应混合物和1-叔丁氧羰基哌嗪进一步缩合生成中间体(Ⅴ)的同时产生氨气，每1摩尔顺-2-丁烯-1,4-二腈反应可以产生1摩尔氨气；顺-3-氰基丙烯酸酯和硝基甲烷的缩合反应混合物进一步和1-叔丁氧羰基哌嗪缩合生成中间体(Ⅴ)的同时，产生水，每1摩尔顺-3-氰基丙烯酸酯反应可以产生1摩尔水。

6.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述1-叔丁氧羰基哌嗪和顺-3-取代丙烯腈(Ⅲ)的摩尔比为(1.0～1.8)：1；步骤(1)中顺-3-取代丙烯腈和硝基甲烷的缩合反应液体进一步和1-叔丁氧羰基哌嗪的缩合反应温度为30～120℃，优选60～100℃；缩合反应时间为2～8小时，优选3-6小时。

7.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇中的一种或两种以上的组合；步骤(2)中所述溶剂和式(Ⅴ)化合物的质量比为(5～20):1；优选其质量比为(6～12):1。

8.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述加氢催化剂为钯炭或兰尼镍之一和氯化铵的组合，优选的钯炭催化剂用量为式(Ⅴ)化合物质量的0.5％～5％，进一步优选的催化剂用量为1％～3％质量比；优选的兰尼镍催化剂用量为式Ⅴ化合物质量的5％～25％，进一步优选的催化剂用量为10％～15％质量比；优选的氯化铵用量为式(Ⅴ)化合物质量的5％～20％，进一步优选的催化剂用量为10％～15％质量比。

9.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为20～80℃，氢气压力为0.1-0.5MPa；进一步优选反应温度为40～65℃，氢气压力为0.15-0.4MPa；所述催化加氢反应3～8小时，进一步优选4-6小时。

10.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应结束后，后处理方法如下：步骤(2)反应结束后，氮气置换2-3次后，过滤除去催化剂，滤液浓缩蒸干，加入甲基叔丁醚，加热溶解，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃结晶，过滤，干燥，得类白色固体5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)。