[发明专利]一种7-卤-1-茚酮的新合成方法

说明书

本发明公开了一种7‑卤‑1‑茚酮的合成方法，其反应通式如下：其中X为氟、氯、溴。本发明以邻卤苯乙酮为起始原料，经过铁催化的羰基亚甲基化反应，得到乙烯基酮，经过酸催化关环，得到7‑卤‑1‑茚酮。本方法原料简单易得，后处理简单，总收率高，可为工业化生产提供重要参考。

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域，更具体的涉及7-卤-1-茚酮的合成方法。

背景技术

茚酮作为一类重要的化合物，广泛存在于天然产物、合成药物、农药分子中。同时在有机发光材料以及染料方面也有广泛的用途。7位-1-茚酮，作为茚酮的一种，相比于4、5、6位的1-茚酮有着较大的合成难度。而7-卤-1-茚酮是其中用途最广的分子，在很多药物分子中有着很好的用途。合成7-卤-1-茚酮的方法主要有两种：

一、以邻卤的苯甲酸(化合物IV)为原料，先合成酰氯(化合物V)，后再三氯化铝催化下通入乙烯气体生成化合物VI，再高温关环得到7-卤-1-茚酮(化合物III)。这个方法的好处是邻卤苯甲酸易得，反应位置选择性专一，并且没有其它异构体。反应的局限性在于需要使用乙烯气体，存在安全隐患。利用三氯化铝进行高温关环，后处理很繁琐，总体效率不高，污染严重，但该方法是目前通用的方法。

其中X为氟、氯、溴。

二、以间卤的苯甲醛(化合物VII)，经过1-2步转化先做成酸(化合物VIII)，后再酸催化下生成7-卤-1-茚酮(化合物III)以及5位-1-茚酮(化合物IX)。相较于方法一，该工艺具有条件温和以及安全性高等特点，但局限性也很明显，反应的位置选择性比较差，大部分生成5-卤-1-茚酮(化合物IX)，7-卤-1-茚酮(化合物III)由于位阻效益仅仅占少数，不太适合7-卤-1-茚酮的工业化。

其中X为氟、氯、溴。

以上两种方法均具有局限性，方法一反应条件比较剧烈，方法二选择性比较差。

发明内容

1、发明目的。

本发明提出了一种7-卤-1-茚酮的合成方法。

2、本发明所采用的技术方案。

一种7-卤-1-茚酮的合成方法，其反应通式如下：

其中X为氟、氯、溴。

其步骤包括：

(1)化合物II的制备

将邻卤苯乙酮加入N,N-二甲基乙酰胺反应溶剂中，加入铁催化剂，氧化剂，鼓入空气，90-120℃加热搅拌3-6小时，待反应完全后加入水稀释，乙酸乙酯萃取，浓缩得到乙烯基酮；

其中邻卤苯乙酮为邻氟苯乙酮、邻氯苯乙酮或者邻溴苯乙酮。铁催化剂为六水三氯化铁、无水三氯化铁或者硫酸铁。氧化剂为过硫酸钾、过硫酸钠或者过氧硫酸氢钾。

其中优选铁催化剂为六水三氯化铁、氧化剂为过硫酸钾。加热温度为100℃，反应时间为5小时。

(2)化合物III的制备

在步骤(1)得到的乙烯基酮中加入相应反应溶剂以及酸催化剂，-20-50℃条件下，GC检测反应完成，时间在8-12小时，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析，得到目标产物7-卤-1-茚酮。

反应溶剂为二氯甲烷或者二氯乙烷。酸催化剂为四氯化钛或者四氯化锡。

其中反应溶剂优选二氯甲烷，酸催化剂优选四氯化钛，反应温度区间为-10-0℃之间，反应时间在8小时。

下面为具体实施案例：