[发明专利]一种合成CDK4/6双重抑制剂的关键中间体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种合成2‑氯‑7‑环戊基‑N,N‑二甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑甲酰胺中间体(化合物I)及其制备方法和应用，包括以下步骤：以2,4‑二氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶(化合物II)为起始原料，先通过上保护基来制备化合物III；化合物III通过插羰反应得到化合物IV；再经过脱保护基得到化合物V；选择性脱氯得到化合物VI；化合物VI上环戊基得到化合物I；化合物I水解得到化合物VII；再酰胺化制得2‑氯‑7‑环戊基‑N,N‑二甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑甲酰胺(化合物VIII)。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种CDK4/6双重抑制剂关键中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的制备方法和应用。

背景技术

2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺是医药合成的一种重要中间体。可以用来制备一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/6双重抑制剂)，可以显著抑制多种神经细胞瘤生长，用于乳腺癌晚期治疗，近期临床研究结果表明疗效显著，因此具有广阔的市场前景。

诺华公司在专利CN102186856(B)公开了2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成方法：

试剂和条件：(a)环戊基胺，DIPEA，室温，过夜，收率：89％；(b)丙炔醛二乙基乙缩醛，Pd(PPh₃)₂Cl₂，CuI，TEA，DMF，100℃，13h，43％；(c)TBAF，65℃，2h，82％；(d)二噁烷，浓HCl，室温，82％；(e)过硫酸氢钾，DMF，室温，6h，85％；(f)二异丙基乙基胺，HBTU，二甲基甲酰胺，二甲基胺/乙醇溶液，室温，30min，79％。

该路线存在以下问题：选用原料价格较为昂贵，使用了较多的贵金属催化剂；经过6步反应，偶联反应收率比较低等不足；总收率为17.28％，收率低，工艺成本较高，污染重。

诺华公司在专利CN105399743A中公开了2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的另一种制备方法：

试剂和条件：(g)环戊基胺，DIPEA，40℃，过夜，收率88％；(h)炔丙醇，Pd(PPh₃)₂Cl₂，TBAF，THF/H₂O，回流，2h，收率47.4％；(i)TBAF，THF，60℃，1h；(j)MnO₂，NaCN，二甲胺/THF，DMF。

该路线存在以下问题：选用丙炔醇作为侧链进行偶联，反应体系杂质多，收率较低；化合物XIV关环反应产生的杂质难于除去；化合物XV制备VIII的过程中，使用了剧毒的氰化钠，不环保；且使用了大量的二氧化锰作为氧化剂；工艺放大操作不便。

上海医药工业研究院在专利CN107266451A中公开了2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的另一种制备方法：

试剂和条件：(k)Pd(PPh₃)₂Cl₂，TBAF，THF，回流，24h，收率：88.2％；(l)TBAF，THF，90℃，12h，收率84％；(m)浓盐酸，EA，室温，8h，收率98％；(n)NaBr，四甲基哌啶，THF，NaClO，0℃-室温，12h，收率：86％；(o)I₂，过氧化氢叔丁醇，DMF，70℃，24h，收率72.8％。