[发明专利]确定癌症预后

说明书

本文提供了确定癌症(例如非小细胞肺癌(NSCLC))的侵袭性、预后和对治疗的响应的方法，其包括确定来自受试者的外泌体样品中一种或多种差异表达的蛋白质标志物的表达水平。还提供了用于治疗癌症的方法和药剂。

技术领域

本发明涉及癌症。更具体地，本发明涉及确定癌症、特别是肺癌的预后的方法。

背景技术

在许多国家，肺癌是导致癌症死亡和疾病负担的主要原因。举例来说，在澳大利亚，肺癌在男性每14例死亡中占1例，并且在任何原因的女性每25例死亡中占1例。目前，对于肺癌，患者无法分为响应和不响应类别。

对于足够适合手术切除的人来说，手术被认为是治疗早期肺癌的最佳方法。尽管如此，临床分期并不完美，因为由治疗意图(curative intent)治疗的人仍然有很大的复发机会。例如，在I期、II期或IIIA期非小细胞肺癌(NSCLC)中，尽管有潜在的治愈性手术，但大约40％至50％的IB期NSCLC患者、55％至70％的II期NSCLC患者以及更大百分比的IIIA期NSCLC患者最终会疾病复发并死亡。最近，更多活跃的铂基组合和一些大型临床试验证明了，辅助化疗对切除的NSCLC的有效性已经导致使用辅助化疗来改善完全切除NSCLC的患者的结果。

目前，病理性(TNM)分期是决定肺癌复发可能性的最重要的预后因素。已经对基因组生物标志物的潜在预后价值进行了研究^3-5，但是与乳腺癌不同，此时并没有生物标志物常规用于临床上，在乳腺癌的情况下FDA批准的测试越来越多地用于患者(例如，OncotypeDX)。类似地，已提出包括蛋白质表达和蛋白质组学的其他生物标志物用于肺癌，但它们尚未在临床上常规应用。

因此，在用治疗意图治疗后仍然迫切需要准确的预后生物标志物，因为明显可治愈的肺癌相当大比例的NSCLC患者在经历作为主要治疗的完全切除或化放疗之后最终仍会复发和再发。需要预后因素来指导临床医生确定哪些患者可能从辅助化疗中受益，以及谁将遭受潜在的化学疗法相关的不良反应而无任何获益。

除上述之外，传统的经验证的预后生物标志物通常需要进行侵入性活组织检查。然而，在NSCLC患者中，共病和一般健康问题使得20％的患者不适合进行此类活组织检查。此外，活组织检查本身可能导致损伤和炎症，增加NSCLC患者的发病率和死亡率。因此，需要一种评估微创取样(例如血液检查)的患者结果的改进方法。

发明内容

本发明广泛地涉及确定一种或多种外泌体蛋白的表达水平作为受试者中癌症发展的预后标志物。在一些方面，本发明还广泛地涉及使用此类外泌体蛋白治疗癌症以告知治疗选择或决策。在特定形式中，癌症是肺癌，例如非小细胞肺癌。

在第一方面，本发明提供了一种确定受试者中的癌症侵袭性的方法，所述方法包括确定受试者的外泌体样品中一种或多种标志物的表达水平的步骤，其中所述标志物包括表1和/或表2中列出的那些蛋白质中的一种或多种，并且所述一种或多种标志物的表达水平表明癌症的侵袭性水平或与之相关。

在第二方面，本发明提供了一种确定受试者中的癌症预后的方法，所述方法包括确定受试者的外泌体样品中一种或多种标志物的表达水平的步骤，其中所述标志物包括表1和/或表2中列出的那些蛋白质中的一种或多种，并且所述一种或多种标志物的表达水平表明所述癌症的不太有利或更有利的预后或与之相关。

在上述方面的方法的一个实施方案中，所述一种或多种标志物的相对降低的表达水平表明更有利的预后和/或侵袭性较小的癌症或与之相关；和/或所述一种或多种标志物的相对增加的表达水平表明更不利的预后和/或高度侵袭性癌症或与之相关。

适当地，第一和第二方面的方法还包括诊断所述受试者具有以下情形的步骤：(i)高度侵袭性癌症或侵袭性较小的癌症；和/或(ii)不太有利的预后或更有利的预后。