[发明专利]二聚造影剂

说明书

本发明涉及能够螯合顺磁性金属离子的新一类二聚大环，其与顺磁金属离子的螯合物及其作为造影剂的用途，特别适用于磁共振成像(MRI)分析。

发明领域

本发明涉及诊断成像领域和具有改善的弛豫率的新型造影剂。更具体地，本发明涉及能够螯合顺磁性金属离子的二聚大环，其与金属离子的螯合物及其在磁共振成像(MRI)中作为造影剂的用途。

现有技术

磁共振成像(MRI)是一种著名的诊断成像技术，日益广泛地用于越来越多的适应症的临床诊断。

该技术无可争议的成功由于其非侵入性和不存在任何电离辐射而通过其所提供的相对于例如X射线、PET和SPECT的有利之处得以确定，所述有利之处包括极好的时间和空间分辨率、区分软组织的优异能力及其安全性。

在MRI成像中，对比度主要是由于不同身体器官和组织中水质子的纵向T1和横向T2张弛时间存在差异，其允许体内获得水分布的高分辨率、三维图像。

MRI成像主干(stem)中记录的信号强度主要来源于水质子的纵向弛豫率1/T1和横向弛豫率1/T2的局部值，并且随1/T1值(水质子的纵向弛豫率)的增加而增加，然而随1/T2的增加而降低。换句话说，T1越短，MRI中记录的信号强度越高，诊断图像越好。

医学MRI的强烈扩张进一步得益于一类化合物(MRI造影剂)的发展，所述化合物通过导致其中分布有它们的组织/器官/体液中邻近水质子弛豫率的显著变化，从而向未造影MRI图像中通常得到的印象深刻的解剖学分辨率中加入相关的生理学信息而起作用。

用于MRI成像技术的造影剂通常包括与环状或无环螯合配体、更典型地为多氨基多羧酸螯合剂络合的顺磁性金属离子。最重要的一类MRI造影剂由Gd(III)螯合物代表，目前其在约1/3的临床试验中使用。实际上，Gd(III)具有高顺磁性，具有七个不成对电子和一个长的电子弛豫时间，使其成为一种很好的候选松弛剂(relaxation agent)。另一方面，即使在低剂量(10-20micromol/Kg)下，游离金属离子[Gd(H₂O)₈]³⁺也对活体有剧毒。因此，为了将其视为具有潜在价值的MRI造影剂，Gd(III)复合物应具有高热力学(可能是动力学)稳定性，以预防释放有毒金属离子。

优选的MRI造影剂还应显示最佳的弛豫率。以mM^-1s^-1表示并且通常在298K和20MHz(约0.5T)测量的弛豫率(r_1p、r_2p)是顺磁性络合物的固有特性，其表征其增加邻近的水质子的核磁弛豫率的能力(分别为纵向(1/T₁)和横向(1/T₂))，及因此其作为MRI造影增强剂的功效。一般而言，MRI造影剂的弛豫率越高，其对比度增强能力越强，并且记录的MRI图像中提供的对比度越强。

许多顺磁性金属离子的络合物在本领域中是已知的(参见例如：Caravan P.等人.Chem.Rev.1999,99,2293-2352和US 4647447、US 4,885,363；US 4,916,246；US 5,132,409；US 6,149,890；和US 5980864)。

二聚络合物公开于例如US 5,277,895、DE10117242和DE19849465中。