[发明专利]鉴别、靶向以及分离人树突细胞(DC)前体“前DC”的方法及其用途

说明书

定义了用于检测和鉴别常规树突细胞(cDC)的前体(前DC)及其细胞子集(前cDC 1或前cDC 2)的生物标志物，其包括用于检测前DC的CD169、CD327、AXL、CD271、CD324及其组合。还公开了用于检测疾病或疾病状况、现有疾病或疾病状况的预后的方法，包括与对照相比，确定来自个体的样品中前DC细胞的数量，以及治疗患者的方法，包括施用针对CD169、CD327、AXL、CD271、CD324及其组合的抗体。另外，还公开了用于引发针对传染病或癌症的免疫原性组合物，所述组合物包含对靶疾病的一种或多种生物标志物或抗原和/或一种或多种选自早期前DC、前cDC 1和前cDC 2的细胞具有特异性的一种或多种结合分子。

技术领域

本公开一般涉及用于鉴别、靶向和分离人树突细胞(DC)前体“前DC(pre-DC)”的方法及其在检测和治疗疾病中的用途。本公开提供了用于鉴别前DC和各种前DC子集(subset)的特异性标志物和所述标志物的组合。本公开还涉及对这些标志物或前DC及其子集具有特异性的结合分子的免疫原性组合物，以及它们在引发针对疾病和癌症的免疫应答中的用途。

背景技术

树突细胞(DC)是对免疫应答的启动和调节至关重要的专职病原体感知和抗原呈递细胞(1)。DC细胞是异质的，并且能够加工和呈递天然T细胞的抗原以启动特异性免疫应答。DC群体分为两个谱系：浆细胞样DC(pDC)和常规DC(cDC)，后者包括cDC1和cDC2亚群(2,3)。DC子集以逐步进展的方式起源于位于骨髓中的DC限制性祖细胞。共同的树突祖细胞定向发展为pDC谱系或cDC谱系。后者通过称为cDC前体(前DC)的中间体前体发生。

鼠DC起源于称为共同DC祖细胞(CDP)的独特DC限制性骨髓(BM)祖细胞，其分化成pDC和DC前体(前DC)并从BM迁移到外周组织中(4-6)。已经证明：(a)pDC培养物具有cDC潜能并获得cDC样形态(10,11)，如最近在小鼠BM pDC中观察到的(36)；(b)pDC通过产生IFNα和IL-12介导Th1免疫(10、37-41)；(c)pDC表现出天然T细胞同种异体刺激能力(30,39)；和(d)pDC表达共刺激分子并以IFNα分泌为代价表现出抗原呈递/交叉呈递能力(37,42)。

最近已经描述了鼠CDP和前DC的人等同物(8,9)。人前DC包含约0.001％的外周血单核细胞(PBMC)，并通过其表达在小鼠中标记并驱动DC分化的细胞因子受体来鉴定，包括CD117(c-Kit或肥大细胞/干细胞生长因子受体(SCF))、CD116(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体(GMCSF))、CD135(FMS样酪氨酸激酶3(FLT3))和CD123(IL3-Rα)(9)。以前的研究已经在人pDC群中观察到相似的受体表达模式，当用IL-3和CD40L刺激时，人pDC群可以分化成cDC样细胞(10,11)。因此，由于检测到细胞因子受体的表达，pDC是cDC的前体(11)，或者常规定义的pDC群并入了独立的前DC亚群而是异质的。

仔细分析产生DC亚群或子集的起源和分化途径对于理解它们的体内稳态和在免疫应答中的作用以及开发DC子集特异性治疗干预是必要的。

人pDC和前DC表达各种共同标志物，例如CD123、CD303、CD304和CD45RA。这些标志物通常用于鉴别pDC。因此，这些标志物也不能用于鉴别前DC或区分前DC与pDC。用于鉴别pDC的常规门控策略不足以区分人前DC和细胞群。而且，DC子集，包括前DC，具有不同的功能特化，因此一些子集也可能作为监测疾病进展的潜在生物标志物(例如，某个子集中细胞数量的变化可能表示具体炎症和/或感染的易感性)。

因此，需要提供用于检测、鉴别和分离人的早期前DC、前cDC1和/或前_cDC2子集以克服或至少改善上述一个或多个缺点的手段。

需要提供用于检测、鉴别和分离人早期前DC子集、前cDC1子集和/或前cDC2子集，且能够清楚地将所述子集与DC的其他子集区分开或将所述子集彼此区分开的特异性生物标志物或所述生物标志物的组合，用于进一步的子集特异性研究或它们的用途。