[发明专利]组合

说明书

本发明提供一种组合，包含至少一种选自二氯芬、氯丙硫蒽、奋乃静、硫利达嗪、三氟拉嗪和乙二胺四乙酸盐或其药学上可接受的衍生物的化合物以及碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物。该组合对于治疗微生物感染特别有用。

发明领域

本发明涉及至少一种选自二氯芬、氯丙硫蒽(例如盐酸氯丙硫蒽)、奋乃静、硫利达嗪(例如盐酸硫利达嗪)、三氟拉嗪(例如盐酸三氟拉嗪)和乙二胺四乙酸盐(例如乙二胺四乙酸二钠)或其药学上可接受的衍生物的化合物与碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物的组合，以及该组合用于治疗微生物感染的用途。特别地，它涉及这种组合用于杀灭与微生物感染例如革兰氏阴性细菌感染有关的繁殖或临床上潜伏的微生物的用途。

背景

碳青霉烯是用于治疗已知或怀疑由多重耐药(MDR)细菌引起的感染的抗生素。像盘尼西林和头孢菌素一样，它们是β-内酰胺类抗生素的成员，它们通过与盘尼西林结合蛋白结合并抑制细胞壁合成来杀灭细菌。然而，与头孢菌素和盘尼西林不同，碳青霉烯表现出广谱活性且具有对抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的更高效力。因此，当具有感染的患者病情严重或怀疑聚藏了耐药菌时，它们通常用作最后的手段(Antimicrob. Agents Chemother., 55, 4943-4960 (2011))。然而不幸的是，若干研究表明，全世界范围对碳青霉烯的耐药性正在增加。

已批准临床使用的碳青霉烯包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多尼培南、帕尼培南/倍他米隆和比阿培南。其他碳青霉烯包括阿祖培南、泰比培南、来那培南、托莫培南和thienpenem。美罗培南在欧洲以商品名Optinem (三水合美罗培南)和Meronem (三水合美罗培南或美罗培南)销售。

鉴于细菌耐药的问题以及抗微生物剂如碳青霉烯在对抗细菌感染中的重要性，确定能够增强这些试剂的抗微生物活性的化合物解决重要的需求。作为WO2000/028074公布的国际专利申请描述筛选化合物以测定其杀灭对数期(即繁殖的)和/或临床上潜伏的微生物的能力的方法。使用该方法，申请人已经观察到许多已知的化合物，包括二氯芬、氯丙硫蒽(例如盐酸氯丙硫蒽)、奋乃静、硫利达嗪(例如盐酸硫利达嗪)、三氟拉嗪(例如盐酸三氟拉嗪)和乙二胺四乙酸盐(例如乙二胺四乙酸二钠)或其药学上可接受的衍生物，与碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物、例如美罗培南(例如三水合美罗培南)，对抗繁殖和/或临床上潜伏的微生物具有协同作用。

本发明基于以下意外发现：至少一种选自二氯芬，氯丙硫蒽，奋乃静，硫利达嗪，三氟拉嗪和乙二胺四乙酸盐或其药学上可接受的衍生物的化合物与碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物(例如美罗培南或其药学上可接受的衍生物)的组合表现出对抗对数期(即繁殖的)和/或临床上潜伏的微生物的协同抗微生物活性。特别是对抗对数期细菌。换句话说，该组合具有比在所述剂量水平下每种试剂的预期加和效应更大的生物活性。本发明的组合的该令人惊讶的生物活性提供缩短化疗方案的机会，且可以导致与使用这种组合相关的微生物耐药性的出现减少。

在抗微生物药物的背景下的协同以多种方式测量，这些方式符合普遍接受的观点，即“协同是大于加和的作用”。评估是否已观察到协同的方法之一是使用“棋盘(chequerboard)”技术。这是一种广为接受的方法，其导致产生称为分级抑制浓度指数(FICI)的值。Orhan等人J. Clin. Microbiol. 2005, 43(1):140在桥接第140-141页的段落中描述了棋盘方法和分析，且解释了FICI值是单独的和在混合物中的每个单独组分的MIC(最小抑制浓度)水平之和的比率。当ΣFIC≤0.5时，该组合被认为是协同的，当ΣFIC>0.5但<2时，则认为是无关的，且当ΣFIC≥2时，是拮抗的。

确定存在或不存在协同的另一个接受的测试是使用时间-杀灭方法。这涉及在评估随时间对细菌对数或静止-生长的作用时，将药物组合的动态作用与单独的每种药物比较。同样，可能的结果是协同、加和或拮抗作用。

发明概述