[发明专利]包含用于活性成分的控制释放的多糖基质的组合物

说明书

本申请描述了可以用于从粘弹性水性多糖基质中控制释放药理学活性成分的组合物，以及它们在治疗不同阶段的肌肉骨骼疾病中的潜在用途。组合物的药物释放调节和粘弹性性质的组合使得其在治疗以炎性状态为特征的急性阶段和慢性阶段的肌肉骨骼疾病中的用途成为可能，并且其中需要治疗效果和粘性补充贡献。

发明领域

本发明涉及新型组合物，所述组合物包含由被均匀地分散在多糖聚合物基质的水溶液中的环糊精和活性成分组成的包合物(clathrate)，以及组合物在疾病例如以炎性状态为特征的肌肉骨骼紊乱中的用途，其中需要药理学作用和粘性补充作用的组合。

背景

骨关节炎现在被认为是涉及所有其组织例如软骨、骨、韧带、半月板、关节囊、滑膜、肌肉和神经组织的整个关节的病理，并且通常以包括疼痛、麻木、僵硬、柔性损失、刺激和骨刺形成的症状为特征(Le Graverand-Gastineau M-PH等人,Curr Drug Targets,2010,5,528-35；Felson DT等人,Arthritis Reum 2004,50(2),341-4)。在与该疾病相关的各种危险因素中，存在性别、年龄、肥胖、遗传易感性、关节力学、代谢因素和急性关节创伤；经常不同类型的骨关节炎与疾病的发展和进展中涉及的各种危险因素有关(Wieland HA等人,Nat Rev Drug Discov 2005,4(4),331-44；Bay-Jensen A-C等人,Rheumatol Int2010,30(4),435-42)。例如，在导致约12％的骨关节炎的急性创伤事件的情况下，在滑液中存在炎性细胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α)的水平的增加，导致在软骨中的潜在扩散，在软骨中它们可以触发蛋白水解并引起软骨基质的损失(Irie K等人,Knee 2003,10(1),93-6；Kapoor M等人,Nat Rev Rheumatol 2011,7,33-42)。迄今为止，尽管许多活性成分可用于修改风湿性疾病的过程(DMARD)，但它们不能等同地可用于阻断或逆转骨关节炎的过程(DMOAD)(Le Graverand-Gastineau M-PH等人,Curr Drug Targets 2010,5,528-35；Hunter DJ,Nat Rev Rheumatol 2011,7,13-22；Matthews GL等人,Expert Opin EmergDrugs 2011,16(3),479-91)。

在这方面，应该记住的是，具有抗分解代谢和促合成代谢功能的若干活性成分例如糖皮质激素已经被鉴定，已经发现这些活性成分在预防和治疗与创伤后骨关节炎(PTOA)相关的软骨基质损失中是有用的(Hunter DJ,Nat Rev Rheumatol 2011,7,13-22；Lu YC等人,Arthritis Res Ther 2011,13(5),R142；Nixon AJ等人,Clin Orthop Relat Res2000,(增刊379),S201-13；Miller RE等人,Arthritis Rheum 2010,62(12),3686-94)。然而，没有一种候选物满足安全性/功效标准，并且特别地，全身副作用的发生率和严重程度证明对于许多临床试验的失败是决定性的(Matthews GL等人,Expert Opin Emerg Drugs2011,16(3),479-91)。尽管缺乏能够阻断并且可能逆转疾病过程的药理学疗法，但骨关节炎治疗目前旨在改进症状，并且通常开处方的治疗包括施用镇痛药物，例如扑热息痛、类固醇(皮质类固醇)和非甾体抗炎药(NSAID)以及阿片样物质。用NSAID的药理学治疗是最常用的治疗之一，并且它允许获得统计学显著的镇痛作用。尽管如此，这种类型的药物的用途与若干副作用相关，例如胃肠并发症、心血管风险和肾毒性(Kennedy S等人,BC MedicalJournal 2010,52,404-09)。抗炎药和免疫抑制剂类固醇药物的用途明确地是另一种主要的治疗，并且它们在关节中的现场递送导致良好的短期疼痛缓解(1周-2周)。然而，如已知的，这种药理学治疗还与副作用相关，例如：炎症、关节积血、关节感染、结晶性关节病、关节软骨萎缩和类固醇诱导的关节病。