[发明专利]用于治疗胰腺癌的糖皮质激素受体调节剂

说明书

本发明公开了用于治疗具有非ACTH分泌胰腺肿瘤的对象的方法和组合物。该方法包括向对象给予化疗药和糖皮质激素受体调节剂(GRM)，优选选择性糖皮质激素受体调节剂(SGRM)，以降低对象的肿瘤负荷。所述GRM可以是非甾族GRM，且可以是非甾族SGRM。非ACTH分泌胰腺肿瘤可以是外分泌胰腺肿瘤。非甾族SGRM可以是包括以下结构的非甾族化合物：稠合氮杂萘烷结构；杂芳基酮稠合氮杂萘烷结构；或八氢稠合氮杂萘烷结构。本发明公开了包含化疗药和GRM的药物组合物。这样的药物组合物中的GRM可以是非甾族GRM，且可以是SGRM，如非甾族SGRM。所述非甾族SGRM可包含：稠合氮杂萘烷结构；杂芳基酮稠合氮杂萘烷结构；或八氢稠合氮杂萘烷结构。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年9月9日提交的美国临时申请第62/385,590的权益，其全部内容通过引用结合于此。

背景技术

胰腺癌是美国癌症死亡中的第五大原因。其在男性中更常见，年龄在60到70岁之间的男性风险最高。当胰腺中的异常细胞生长失控并产生肿瘤时，胰腺癌通常始于胰腺导管。多于95％的胰腺癌被分类为外分泌胰腺肿瘤。这些肿瘤始于帮助消化的制造胰腺酶的外分泌细胞。神经内分泌胰腺肿瘤占所有胰腺肿瘤的不足5％，并且它们倾向生长地比外分泌肿瘤更慢。胰腺神经内分泌肿瘤发展自胰腺中的称为胰岛细胞的内分泌(激素产生)细胞的异常生长，并且因此常常也被称为“胰岛细胞瘤”。胰腺癌往往具有不良的预后，甚至在早期诊断的情况下，迹象和症状也可能不出现，直至癌症相当晚期且不可能完全外科移除。

胰腺癌的常规的治疗选择包括手术、放射疗法(也称为“放疗”)以及化疗。由于以上所述的原因，仅15-25％的肿瘤在诊断时是可切除的，并且遗憾的是仅10-20％的切除后的患者存活两年以上。处于晚期的胰腺肿瘤往往要求放疗和化疗治疗。

放疗要求受影响的组织的最大化暴露，同时保护正常的周围组织。将包含放射源的针包埋在肿瘤中的间质疗法已经成为一种有价值的新方法。在这种方式中，可在保护周围正常结构的同时，局部地递送大剂量的辐射。手术期间将射束直接置于肿瘤上、同时正常结构被从射束安全地移开的术中放疗是另一种特定化的辐射技术。又一次，其实现了肿瘤的有效的辐照，同时限制了周围结构的暴露。尽管基于辐照的局部控制的方法有显而易见的优势，但患者生存率仍然非常低。

化疗依赖于对DNA的普遍损伤和对染色体结构的去稳化，其最终导致癌细胞毁灭。然而，这些治疗的非选择性性质通常导致严重且令人虚弱的副作用。全身性使用这些药物可能会导致对于正常健康器官与组织的损伤，并且影响患者的长期健康。

通常而言，癌细胞中糖皮质激素受体(“GR”)介导的信号通路的影响存在争议。另一方面，据信GR信号通路的激活有利地介导了恶性淋巴癌的凋亡(参见Schlossmacher，J.Endocrinol.(2011)211(1):17-25)。另一方面，已报道阻遏GR信号转导途径的试剂能够加强杀伤乳腺癌细胞的化疗(参见美国专利第9,149,485号)。已经提出了瘤形成治疗剂和特定的GR拮抗剂的组合可被用于治疗超过30个类型的瘤形成(癌)，包括胰腺癌(Altschul等，美国专利第8,658,128号)。还已经提出了GR抑制剂可与生长抑素受体结合剂组合，用于治疗胰腺的促肾上腺皮质激素(“ACTH”)分泌胰岛细胞瘤(参见WO2013/039916，Niemann等，“用于非垂体瘤的治疗和增强检测的组合物和方法”)。然而就对胰腺癌的效果而言，普遍的观点是糖皮质激素(例如，地塞米松)可减轻化疗药的副作用并且应当在治疗胰腺癌中与化疗药共同给予(参见Zhang等，BMC Cancer，2006年3月15日6:61)。而且，已经报道了地塞米松抑制胰腺癌细胞生长。参见Norman等，J.Surg.Res.1994年7月；57(1):33-8。与GR信号的激活有益于胰腺癌患者的普遍观点相反，本申请提供一种使用抑制GR信号的化合物以治疗患有某些类型胰腺癌的患者的新的且令人惊讶的组合疗法。

发明内容